[메디게이트뉴스 이지원 기자] 복잡한 구조로 개발이 까다로운 이중·다중항체의 생산성과 품질을 유지·개선하고 개발 기간을 단축하기 위해 물질별 맞춤형 공정 전략이 주목받고 있다.

실제로 삼성바이오로직스는 항체 생산 과정에서 발생하는 비정상적인 결합과 응집, 불순물 제거 등의 기술적 난제를 해결한 경험을 바탕으로 임상시험계획(IND) 제출까지의 개발 기간을 약 27% 단축하는 데 나섰다.

삼성바이오로직스 이태희 항체세포 정제공정개발팀장(상무)은 28일 서울 코엑스에서 열린 '바이오플러스-인터펙스 코리아 2026(BIX 2026)'에서 이중·다중항체 개발 과정의 주요 기술적 과제와 이를 해결하기 위한 공정 개발 사례를 소개했다.

이중항체는 서로 다른 두 가지 항원을 동시에 인식하도록 설계한 항체로, 암세포와 면역세포를 연결해 면역반응을 유도하거나 복수의 신호전달 경로를 차단하는 등 기존 단일항체와 차별화된 치료 기전을 구현할 수 있다.

다만 여러 단백질 사슬이 정확하게 결합해야 하는 구조적 특성상 잘못 조립된 항체가 생성되거나 단백질 절단·응집이 발생하기 쉽다. 이러한 불순물은 목적 물질과 특성이 유사해 정제와 품질 분석도 까다롭다.

이 상무는 "이중항체 개발은 기존 단일항체 공정을 단순하게 변형하는 것만으로는 충분하지 않다"며 "물질의 구조와 특성을 파악하고 이에 적합한 개발 전략을 적용하는 것이 매우 중요하다"고 강조했다.
 
항체 조립부터 불순물 제거까지…물질별 맞춤형 공정로 생산·품질 최적화

삼성바이오로직스는 대칭·비대칭 이중항체와 Fc 융합단백질 등 다양한 구조의 항체 기반 물질에 대한 개발 경험을 바탕으로 맞춤형 제조·품질관리(CMC) 전략을 적용하고 있다.

세포주 개발 단계에서는 항체를 구성하는 단백질 사슬의 발현 비율을 조절하고, 생산량과 정확한 항체 조립률을 함께 평가해 우수한 세포주를 선별한다.

이 상무는 "이중항체나 다중항체는 다양한 사슬이 동시에 발현되기 때문에 단순히 발현량이 높은 클론을 선별하는 것만으로 충분하지 않다"며 "얼마나 많은 단백질이 발현됐는지뿐 아니라 발현된 단백질들이 얼마나 정확하게 조립됐는지가 중요하다"고 설명했다.

배양 단계에서는 배지 성분과 첨가제, pH 등 배양 조건을 최적화해 단백질 절단과 응집을 줄이고, 후속 정제 공정의 부담을 낮추는 전략을 적용했다.

정제 공정에서는 물질별 불순물의 특성을 고려해 적합한 정제 방법을 선택했다. 비대칭 Fc 융합단백질 개발 과정에서 목적 물질과 불순물의 전하 특성을 분석해 정제 조건을 최적화한 결과 최종 순도 98% 이상을 달성했다.

이량항체(Diabody) 개발 과정에서도 단백질 응집체 제거 성과를 확보했다. 초기 정제 시료의 고분자량 물질(HMW) 비율이 50.1%에 달했으나, 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)를 적용해 0.4%까지 낮췄다. 최종 원료의약품(DS)의 순도는 98% 이상이었다.

고농도 제형 개발에서는 100mg/mL 농도의 Fc 융합단백질에서 발생한 겔화 문제를 제형 조성 변경으로 해결했다. 복잡한 항체 구조와 비정상적인 결합을 확인하기 위한 정밀 분석 플랫폼도 개발 중이다.
 
개발 일정 앞당기는 삼성바이오로직스…13개월→9.5개월 단축 추진​

삼성바이오로직스는 이러한 개발 경험을 바탕으로 벡터 제작부터 임상시험계획(IND) 제출까지 약 13개월이 소요되는 이중항체 개발 일정을 9.5개월로 줄이는 패스트트랙(Fast-track) 전략을 제시했다.

핵심은 개발 단계별로 순차적으로 진행하던 작업을 병렬화하고, 후속 공정에 필요한 물질과 분석법을 조기에 확보해 공정 간 대기시간을 최소화하는 것이다.

세포주 개발 단계에서는 여러 후보 세포주에 대한 분석과 단일세포 선별을 동시에 진행한다. 최종 세포주가 확정되기 전에도 초기 세포 풀에서 생산한 물질을 활용해 후속 배양·정제 공정 개발을 시작한다.

분석법 개발과 품질관리(QC) 준비에도 공동 적격성평가(Co-qualification) 전략을 적용한다. 기존에는 분석법 개발을 완료한 뒤 QC 부서에 기술을 이전했지만, 개발 초기부터 두 부서가 분석법 성능을 함께 검토하고 적격성평가를 준비하는 방식으로 전환했다.

이 상무는 "이러한 과정을 통해 분석법 기술이전에 따른 위험을 줄일 수 있으며, 복잡한 분자의 경우 최대 3개월까지 일정을 단축할 수 있다"고 말했다.

또한 자체 마스터세포은행(MCB) 제조 역량과 조건부 출하 전략을 활용해 후속 제조 공정의 대기시간을 줄일 계획이다.

다만 9.5개월의 개발 일정은 개별 공정에서 확보한 단축 경험을 결합해 제안한 것으로, 전체 과정을 완료한 실제 사례는 아직 없다.

이 상무는 이날 질의응답에서 "각 개발 단계에서 실제 단축된 일정으로 진행한 사례들은 있다. 이를 최종적으로 조합해 9.5개월의 일정을 제안하고 있다"며 "올해 10월부터 제안하고 있으며, 내년에 다시 발표한다면 실제 사례를 바탕으로 말씀드릴 수 있을 것 같다"고 밝혔다.