[메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 식품의약국(FDA)이 이달 초 초희귀질환 치료제 승인을 가속화하기 위한 희귀질환 근거 원칙(RDEP) 프레임워크를 발표한데 이어 희귀질환 세포·유전자 치료제(CGT) 개발을 촉진하기 위한 지침 3개 초안을 발표했다. 소수 집단에 영향을 미치는 중증 질환을 해결하기 위한 안전하고 효과적인 의약품이 시급하게 필요하다는 판단이다.

27일 관련업계에 따르면 FDA는 최근 희귀질환 치료를 위한 CGT 개발과 CGT에 대한 시판후 연구, 재생의학 첨단치료제(RMAT)를 위한 신속 심사 프로그램 활용에 대한 지침 초안을 각각 발표했다.

첫 번째 지침에서는 소규모 환자군 대상 CGT 개발을 위한 혁신적 임상시험 설계에 대해 다루고 있다.

FDA는 "희귀질환을 위한 의약품 및 생물학적 제제 개발에는 규제 의사결정을 뒷받침할 데이터가 부족한 소규모 환자 집단, 자연사 지식 부족, 완전히 이해되지 않은 분자 병리 기전, 분자적·표현형적 이질성 등 상당한 어려움이 있음을 인지하고 있다"고 배경을 밝혔다.

이러한 어려움을 해결할 수 있는 연구 설계 중 하나로 참가자가 스스로 대조군이 되는 단일군 시험이 있다. FDA는 이 방식에서는 외부 대조군 대신 환자 자신의 기준선(baseline) 대비 치료 결과를 측정한다고 설명했다.

FDA는 "연구 설계를 고려할 때 질병의 전반적 경과와 치료 목표를 고려해야 한다. 자가 대조 연구는 모든 환자에게 보편적으로 퇴행성 질환이 진행되고, 개입이 개선으로 이어질 것으로 예상될 때 특히 설득력 있을 수 있다"면서 "그러나 증상이 호전과 악화를 반복하는 질환이나, CGT가 진행을 역전시키기보다 지연시키는 것을 목표할 경우, 동시 대조군 없이 효과를 입증하는 것은 어려울 수 있다"고 했다.

지침에서는 특정 질환의 진행 과정을 모델링하는 수학적 프레임워크를 활용해 치료 효과 평가를 지원할 것을 권고했다. 이 외에도 과거 데이터나 리얼월드 데이터를 대조군으로 활용하는 방법, 시험 자체에서 생성된 데이터를 기반으로 시험을 수정할 수 있는 적응형 시험, 다중 하위 연구를 활용하는 마스터 프로토콜 설계 등을 고려할 수 있다.

미충족 수요가 있는 희귀질환을 위한 CGT 개발 시 환자가 다른 모든 가능한 치료법을 다 사용해야 참여할 수 있는 조건이 있을 수 있다. FDA는 이러한 요구사항이 적절하지 않거나 불필요하게 배타적일 수 있다고 지적했다.

FDA는 "기존 치료에 반응하지 않는 환자만으로 시험을 제한하는 것이 적절한지, 해당 접근법이 제품 승인 시 연구 결과의 일반화 가능성을 높일 수 있는지 판단하기 전에 치료 환경과 이용 가능한 치료법의 효과를 신중하게 고려할 것을 권장한다"고 말했다.

CGT 임상시험은 승인 전 참가자 수가 제한적인 경향이 있는 만큼 시판 후 장기 데이터를 수집하는 것이 중요하다. 이에 두 번째 지침에서는 신속 승인을 받은 제품의 안전성과 효능을 평가하는 시판후 요구사항을 다룬다.

FDA가 권장하는 방법 중 하나는 리얼월드 데이터 및 근거를 활용하는 것이다. 다만 데이터 무결성과 기밀성을 보장하기 위해 강력한 데이터 거버넌스 구조를 수립해야 한다고 경고했다. 전자 의무 기록, 의료 청구 기록도 유용한 정보원이 될 수 있지만, 이러한 자료가 치료제의 안전성 또는 효과성 평가를 위한 데이터 수집을 위해 설계되지 않았다는 점을 고려해야 한다.

마지막 지침에서는 중증 질환을 치료를 위해 개발된 RMAT 제품의 시판 승인을 위해 신속 승인 프로그램을 활용하는 방법과 임상 개발 시 고려사항을 다루고 있다. 이 지침은 최종 확정되면 2019년 지침을 대체할 예정이다.

FDA는 재생의학 치료제의 안전성과 유효성을 입증하는 데이터 확보를 지원하기 위해 임상시험 설계에 유연성을 장려한다. 여기에는 적응형 설계, 선별 전략, 새로운 평가지표를 포함한 허가신청서(BLA) 지원 임상시험 등이 포함된다.

FDA는 "희귀질환 재생의학 치료제는 일반 질환에 적용 가능한 일부 약물 개발 측면이 불가능할 수 있고, 질환의 희귀도가 높아질수록 개발 난이도가 증가할 수 있음을 인지한다"면서 "여러 다른 연구용 의약품을 서로 및 공통 대조군과 비교하는 시험과 같은 혁신적인 시험 설계는 희귀질환 치료를 위한 재생의학 치료제 연구에 특히 유용할 수 있다. 적절하다면 과거 대조군을 고려할 수 있다"고 했다.

전통적인 다기관 임상시험의 대안으로 다수의 임상 사이트가 참여해 통합된 임상시험 데이터를 공유함으로써 각 개별 센터/기관별 BLA를 지원하려는 목적으로 설계된 시험 방안을 고려할 수 있다. 이 경우 공통 제조 프로토콜 및 제품 품질 시험 규격을 사용해 모든 임상 사이트에서 제조가 수행될 수 있다.

또한 다양한 임상 개발 단계에 적합한 평가변수 유형을 결정하기 위해 스폰서와 협력할 예정이다. FDA는 스폰서가 임상적으로 의미 있을 수 있는 평가변수에 대해 영향을 받는 환자 커뮤니티의 의견을 수렴할 것을 권장했다.

FDA는 "재생의학은 특히 미충족 수요가 있는 중증 질환을 치료할 잠재력을 지닌 급속히 확장 중인 분야다. 재생의학 치료제의 중요성을 인식하고 있으며, 안전성과 유효성이 확인되는 즉시 중증 질환 환자들이 해당 치료법을 허가 받고 이용할 수 있도록 지원하기 위해 최선을 다하고 있다"면서 "지침에 명시된 프로그램 외에도 재생의학 치료제는 FDA의 플랫폼 기술 지정 프로그램 대상이 될 수 있다"고 밝혔다.