기사입력시간 21.04.21 06:09최종 업데이트 21.04.22 09:29

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전이성 유방암 치료의 '게임 체인저' CDK4&6 억제제…조기 유방암에서도 기대할 수 있을까

독일 뮌헨대병원 나디아 하백 교수 "전체생존기간 및 삶의질 개선 효과 바탕 유방암 전체 치료에서 조기 사용 시도 중"

사진: 독일 뮌헨대학병원 유방센터장 나디아 하백 교수.

[메디게이트뉴스 박도영 기자] 유방암은 세계에서 가장 흔한 여성암으로 전체 여성암의 24.2%를 차지하며, 사망률도 15%로 가장 높다. 국내에서도 유방암 발병률은 꾸준히 증가하는 추세이며, 국가암등록통계 분석 결과 2018년 여성암 1위는 유방암이었다.
 
4기에 해당하는 전이성 유방암은 뇌, 폐, 간 등의 다른 장기로의 전이와 재발이 잦아 완치가 어렵고, 암 세포가 원격 전이되면 5년 상대생존율은 40.2%에 불과하다. 전이성 유방암 치료에는 주로 내분비요법, 항암화학요법, 표적치료제 등이 사용된다. 많은 유방암 환자들이 1차 치료로 내분비요법을 받지만 치료 도중 내성이 생겨 질병이 진행되는 경험을 한다. 또한, 내분비요법에 실패하고 항암화학요법을 받아야 하는 환자들은 구토, 전신쇠약, 탈모 등의 부작용으로 인해 삶의 질은 더욱 악화될 수밖에 없다.
 
그동안 치료 대안이 많지 않았던 전이성 유방암 치료 분야에서 여러 치료 옵션이 생겨나고 있다. 그 중에서도 표적치료제인 사이클린 의존성 키아아제(CDK) 4&6 억제제는 전체 유방암 환자의 73%를 차지하는 호르몬수용체 양성(HR+), 인간 상피세포 성장인자수용체 2 음성(HER2-) 유형의 전이성 유방암 환자들에게 효과적인 치료옵션으로 주목받고 있다.

현재 국내에서는 CDK 4&6 억제제로 버제니오(Verzenio, 성분명 아베마시클립), 입랜스(Ibrance, 성분명 팔보시클립), 키스칼리(Kisqali, 성분명 리보시클립) 3개 제품이 출시돼 사용되고 있다.
 
메디게이트뉴스는 독일 뮌헨대학교(University of Munich) 유방센터장이자 항암치료 및 임상시험 분야 책임자를 맡고 있는 나디아 하백(Nadia Harbeck) 교수와의 인터뷰를 통해 국내외 전이성 유방암 치료 치료 현황과 CDK 4&6 억제제 등장의 의미 및 임상적 유효성에 대한 의견을 들었다.
 
하백 교수는 최근 온라인으로 열린 세계유방암학술대회 및 한국유방암학회 학술대회(Global Breast Cancer Conference, GBCC) 위성 심포지엄 연자로 초대 받아 한국에서 사용되고 있는 CDK4&6 억제제인 아베마시클립의 전반적인 개발 과정과 관련 임상 데이터들을 전임상 단계에서부터 소개했다.

 
사진: 독일 뮌헨대학병원 유방센터장 나디아 하백 교수가 메디게이트뉴스와 온라인으로 인터뷰를 하고 있다.
 
Q. 국내에서도 3가지 종류의 CDK4&6 억제제가 출시돼 관심이 굉장히 높다. 전이성 유방암 환자들에게 어떤 의미로 평가하는가? 
 
CDK4&6 억제제는 전이성 유방암 치료 분야에서 '게임 체인저(Game Changer)'라고 말할 수 있다. 이 치료제들 덕분에 HR+, HER2- 전이성 유방암 치료의 전반적인 상황, 여건 등이 상당히 바꼈다고 본다.
 
기존에 내분비요법으로만 치료를 진행했던 과거와 비교했을 때 전이성 유방암 환자들의 생존 기간이 더 연장됐고, 수 년동안 치료를 계속할 수 있게 되었다.
 
또한, MONARCH2 연구에 따르면 버제니오+풀베스트란트 병용은 항암화학요법의 실시 시기(Time to chemotherapy, TTC) 중앙값을 위약군의 약 22개월(중앙값) 대비 약 50개월(중앙값)까지 늦춰 삶의 질을 높이는데 기여했다(버제니오+풀베스트란트 병용: 50.2 개월, 위약군: 22.1 개월, HR: 0.625; 95% CI: 0.501, 0.779, p<0.001).

 
Q. 작년 GBCC에서 발표했을 때와 비교했을 때 실제 내분비요법 후 CDK4&6 억제제 처방 환자들이 얼마나 증가했는지, 1년 사이 체감한 변화가 있다면? 
 
(한국의 자세한 상황은 정확히 모르지만) 독일에서는 전이성 유방암 환자의 약 70~80%가 1차 치료에서 CDK4&6 억제제를 처방 받을 정도로 처방이 증가하고 있다. 이러한 추세는 지난 5~6년 사이에서도 확인할 수 있었고, 결국 환자와 의료진 모두 이러한 새로운 치료 옵션에 대해 상당히 반겨하고 고무적으로 생각하고 있다. 더불어 전이성 유방암 치료에서 항암화학요법의 중요성도 점차 감소하고 있다.
 
 
Q. 실제 임상현장(real world)에서 환자들의 삶의 변화는 어떠했는가?
 
CDK4&6 억제제의 사용이 증가하면서 정상적인 일상 생활이 가능한 전이성 유방암 환자가 늘어나게 됐다. 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor)와 CDK4&6 억제제를 병용하고 있다면 둘 다 경구제이기 때문에 경구 치료만 받으면 된다. 풀베스트란트(fulvestrant) 병용요법 시에는 첫 달에는 치료 1일, 15일, 29일에, 그 이후는 한달에 한 번 주사 치료를 받으면 된다. 
 
따라서 전이성 유방암 환자의 삶의 질이 상당히 개선됐다. 또한 이전 항암화학요법 치료 경험 환자들은 머리카락이 빠지는 등 여러 부작용에 대한 경험과 기억 때문에 다시 항암화학요법을 시작하는데 있어 걱정이 많다. 항암화학요법의 실시 시기가 유의미하게 연장됐다는 점은 환자라는 겉모습이 드러나지 않는 연장된 삶을 누릴 수 있어 환자들에게 중요하다.

 
Q. 2020년 CDK4&6 억제제의 전체 생존기간 중앙값 데이터가 주목을 받았다. 이러한 데이터가 가지는 의미는 무엇인가?

전이성 유방암 치료 환경에서 CDK4&6 억제제의 전체 생존기간 중앙값(내분비 요법 후 질병이 진행된 HR+,HER2-의 전이성 유방암) 개선은 신약 연구에서도 쉽게 확인할 수 있는 데이터가 아니다. 삶의 질 개선뿐만 아니라 통계적으로 유의한 수치 개선 효과를 입증한 치료제의 등장은 큰 의미가 있다.

1차 치료에서는(HR+,HER2-인 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성) 환자들의 상태가 양호해 아직까지 전체생존기간(OS)의 중앙값에 도달하지 못했다. 때문에 전이성 유방암 환자들이 CDK4&6 억제제의 우수한 효능과 치료 이점을 최대한 누릴 수 있게 1차 치료에서도 사용이 늘어야 한다는 점을 느꼈다.
 
첨언하면 10여년 전만 해도 전이성 유방암은 완치가 어려운 질환이라는 인식이 컸기 때문에 어떤 치료제를 1차, 2차, 3차 치료에서 사용하는지 크게 중요하지 않았다. 하지만 유의미한 전체 생존기간 중앙값 개선 효과가 확인된 새로운 게임 체인저의 등장으로 어느 시점에 어떠한 치료제를 순서에 맞춰 사용하는지, 얼마나 조기에 사용하는지 등이 중요해졌다. 이제는 전이성 유방암도 생존 기간을 훨씬 더 늘리고, 오랫동안 치료 효과를 유지할 수 있다는 점에서 자신감이 생겼다.

 
Q. 1차 치료에서 CDK4&6의 OS 데이터는 도달하지 않았다고 했는데, 2차 치료에서의 전체 생존기간 중앙값은 얼마나 개선이 됐는가? 

CDK4&6 억제제 모두 전체 생존기간 중앙값을 개선시킨 것으로 나타났다.

예를 들어 MONARCH-2 연구에서 버제니오는 내분비요법 후 암이 진행된 HR+, HER2-의 전이성 유방암 환자에서 풀베스트란트와 병용했을 때 폐경 상태와 관계없이 풀베스트란트 단독 요법 대비 무진행 생존기간 중앙값을 약 7.1월 연장시켰다(버제니오+풀베스트란트 병용: 중앙값 16.4개월, 풀베스트란트 단독: 중앙값 9.3개월, Hazard ratio: 0.553; 95% CI, 0.449 to 0.681; P<0.001). 전체 생존기간 중앙값은 버제니오+풀베스트란트 병용요법에서 46.7개월, 풀베스트란트 단독요법에서 37.3개월로 나타났다(HR=,0.757; 95%CI,0.606-0.945; P=0.01). 이는 상당히 탄탄한 데이터로 볼 수 있다.
 
좀 더 젊은층의 환자를 대상으로 진행했던 MONALEESA-7 연구에 따르면 전체 생존기간(OS) 중앙값이 약 58.7개월까지 도달했다. 이는 거의 5년에 가까운 전체 생존기간이기 때문에 역시 유의미한 결과다. PALOMA-3에서는 유의성 있는 데이터가 확보되지 않았으나 전체 관련 연구 중에서 가장 소규모였기 때문이라고 생각한다.

 
Q. 이번 학술대회에서 동아시아인을 대상으로 한 MONARCH-2 연구의 하위분석결과를 발표했다. 간단한 데이터 소개와 함께 인종간의 차이점이나 특성이 있었는지 설명 부탁드린다.
 
MONARCH-2 연구에서 내분비 요법 후 질병이 진행된 HR+, HER2-의 전이성 유방암 환자 669명이 참여를 했고, 그중 212명이 한국, 일본, 대만의 동아시아인 환자였다. 아베마시클립+풀베스트란트 투여군은 최종 데이터 수집까지 전체 생존기간 중앙값에 도달하지 않았으나 풀베스트란트 단독투여군의 전체 생존기간 중앙값은 48.9개월로 나타났다(HR: 0.798 95% CI 0.515, 1.235; p=0.38).
 
42개월차에서 아베마시클립+풀베스트란트 투여군에서 64%의 환자가 아직까지 생존하고 있었고(95% CI 55.5, 71.8), 풀베스트란트 단독 투여군은 10% 정도가 낮은 53% (95% CI 39.9, 64.6)로 나타났다.
 
새로운 안전성 신호는 보고되지 않았고, 안전성 프로파일 또한 이전에 보고됐던 동아시아인 환자들 데이터와 일관됐다. 

동아시아 국가별로 별도 분석을 진행하지는 않았지만 유효성 데이터를 비교했을 때 동아시아인 대상 하위분석은 MONARCH-2와 유사한 양상을 나타냈다. 


Q. CDK4&6 억제제 세 가지를 실제로 써봤을 때 약제들 간의 차이가 조금씩 있는지, 각각의 치료제들이 어떻게 다른지 궁금하다. 

세가지 약물 모두 전이성 유방암 환자에게 임상적 혜택을 보였으며, 좋은 내약성을 보이는 것도 사실이다. 하지만 각각 분명한 차이는 존재한다. 우선 투약하는 방식이다. 팔보시클립이나 리보시클립은 21일간 연속 투여 후, 7일간의 휴약기 단계가 필요한 반면 아베마시클립은 휴약없는 지속적인 치료가 가능하다.
 
전임상 데이터에서 투약을 중단하는 시기에 암세포가 다시 성장하는 것을 확인했다. 이러한 측면에서 중간에 휴약기를 두는 방식보다 지속적 투여를 하는 접근이 더 좋을 것이라고 생각한다.
 
안전성 측면도 중요하게 고려해야 한다. 예컨대 팔보시클립, 리보시클립은 임상시험에서 호중구 감소증이 상대적으로 높은 비율로 나타나는데, 이는 혈액학적 독성이 있다는 뜻이다. 반면에 아베마시클립은 임상시험에서 이러한 혈액학적 독성의 발현 빈도가 상대적으로 낮다. 다만 설사와 같은 위장관계 이상반응들이 상대적으로 높은 확률로 보고되고 있어 치료제 특성에 맞춰 환자에게 가장 적절한 치료법을 선택하면 된다. 
 
또한 내성이 있는 환자라도 아베마시클립 처방을 통해 좋은 효과를 얻을 수 있다는 점도 하나의 고려사항이다. 아베마시클립의 MONARCH-2 연구는 내분비요법으로 치료받으며 일차적 내분비 내성이 나타난 여성에서의 결과가 모든 피험자를 대상으로 하는 ITT(intent-to-treat) 집단과 일관된 결과를 보였다(HR: 0.686; 95% CI: 0.451, 1.043).

 
Q. 호중구 감소증을 예시로 언급했다. 코로나19로 환자의 면역력이 부각되고 있다. 임상현장에서 실제 처방 시에도 고려하는 부분인가?
 
코로나19가 처음 발생한 작년에는 환자들에게 치료제 옵션과 특징에 대해 설명했을 때 호중구 감소증에 대해 큰 우려를 보였다. 때문에 임상시험에서 상대적으로 호중구 감소증의 발현 빈도가 적고, 임상시험에서 3, 4등급의 호중구 감소증 이상반응 빈도가 상대적으로 적은 아베마시클립의 처방이 증가한 경향을 보였다.
 
이제 코로나19에 익숙해진 상황에서 기존에 팔보시클립이나 리보시클립 처방을 통해 치료를 잘 유지하고 있는 환자가 있다면 굳이 처방을 바꾸지는 않는다. 하지만 호중구 감소증을 오랫동안 방치하고 지켜볼 수 만은 없기 때문에 팬데믹 상황에서 최대한 빨리 최적의 치료제를 선택해야 하는 부담이 있다. 이 때문에 호중구 감소증에 대한 우려가 상대적으로 덜한 아베마시클립을 좀 더 편하게 생각하고 있다.


Q. CDK 4&6 억제제들에 대해 다양한 연구들이 진행되고 있다. CDK 4&6 억제제의 가능성과 향후 전망에 대해 말씀 부탁 드린다.  

최근 과거 대비 조기 단계에서부터 이 계열의 약물을 시도하는 연구들이 시도되고 있다. 당연하고 자연스러운 시도다. 기존 전이성 유방암 세팅에서 사용해 결과가 좋았다면, 전이성 유방암 초기 단계를 벗어나 유방암 전체 치료에서 조기에 사용해 완치를 시도하는 것이 자연스러운 흐름이 될 것이다.

이런 연구를 계속 하며 관심을 갖는 이유는 호르몬 민감성이 있고 항암화학요법이나 내분비요법에 잘 반응하지 않는, 미충족수요(unmet needs)가 큰 조기 유방암 환자들에서 치료 옵션이 확보되길 원하기 때문이다.

실제CDK 4&6 억제제들을 기반으로 하는 치료요법을 사용해 환자들에게 재발없이 완치에 가까운 효과를 보여줄 수 있을지에 대해  상당히 흥미로운 데이터 얻어지고 있고, 전이성 유방암뿐 아니라 조기 유방암 단계 환자에서도 분명 이 계열 약물들이 좋은 전망을 보여줄 것이라 생각한다.

*마지막 질문에 언급된 연구들은 국내에 허가 받지 않은 적응증에 대한 내용입니다.

박도영 기자 (dypark@medigatenews.com)더 건강한 사회를 위한 기사를 쓰겠습니다
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