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    일명 '루게릭병' 근위축성측색경화증 치료제 도전 불씨 살리기

    [칼럼] 배진건 퍼스트바이오테라퓨틱스 상임고문

    기사입력시간 18.10.05 06:07 | 최종 업데이트 18.10.05 08:56

    사진: 게티이미지뱅크

    [메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] '루게릭병(Lou Gehrig Disease)'이란 명칭은 1930년대 미국의 유명 야구선수 루 게릭이 38세의 젊은 나이로 이 병에 걸려 사망하자 그를 기리기 위해 붙여진 이름이다.

    1920년대는 야구 기자들 사이에서 '데드볼 시대'로 불리던 시절이었고, 당시 뉴욕 양키스는 역사상 최고 야구팀으로 꼽히던 중이었다. 특히 4번타자였던 베이브 루스가 사상 처음으로 '60홈런'을 기록했던 1927년의 양키스 팀은 '살인타선'으로 불릴 만큼 엄청난 파괴력으로 상대팀을 압도했다.

    당시 뉴욕 양키스 팀엔 베이브 루스 못지 않은 뛰어난 스타가 있었다. 1925년부터 무려 14년 동안 2130 경기를 연속 출장하면서 '철인'으로 통하는 루 게릭이 그 주인공이다. 루 게릭은 또 12년 연속 3할 타율과 5번의 시즌을 40홈런 이상을 기록하면서 야구사에 화려한 족적을 남겼지만 루 게릭은 늘 베이브 루스의 그늘에 가렸다.

    루스와 달리 성실한 생활로 많은 사랑을 받았던 루 게릭은 다소 엉뚱한 분야에서 자기 이름을 남겼다. 선수로의 한창 시절 빠르게 찾아온 근위축성측색경화증(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 때문이다. 선수 시절 내내 꾸준한 성적을 보여줬던 루 게릭은 1930년대 후반 갑작스럽게 기량이 떨어졌다. 특히 1938년 시즌엔 13년 만에 타율이 2할대로 떨어졌다.

    이후 눈에 띄게 쇠약해진 루 게릭은 이듬해인 1939년 6월19일 서른 여섯번째 생일날 ALS에 걸렸다는 진단을 받는다. 이틀 뒤 뉴욕 양키스 구단은 루 게릭의 은퇴를 공식 선언하고 투병생활을 하던 루 게릭은 1941년 6월 2일 세상을 떠났다. 향년 37세 아까운 나이였다. 루 게릭의 퇴장과 함께 '데드볼 시대'의 팀 뉴욕 양키스의 전성기도 끝났다.

    운동신경세포는 상위운동신경세포 및 하위운동신경세포로 나뉘는데, 루게릭병은 이 두 종류의 운동신경세포를 모두 침범하는 질환이다. 하지만 왜 운동신경세포가 손상되고 파괴되는지는 아직 잘 알려져 있지 않다. 발병한지 3~5년안에 마비가 오고 죽음에 이르게 하는 심각한 병이다.

    전 세계적으로 유명인사들이 연이어 얼음바구니를 뒤집어쓰는 '아이스 버킷 챌린지(Ice Bucket Challenge)'로 환자들의 고통을 간접적으로 느끼고 확산되면서 기부금이 모이기도 했지만, 한때 스쳐 지나가는 유행처럼 그렇게 루게릭병에 대한 일반인의 관심은 식어간다. 알츠하이머병, 파킨슨병과 함께 신경계 퇴행성질환 중 대표적 질환이다. 위대한 물리학자 스티븐 호킹을 평생 괴롭힌 것도 근위축성 ALS라고 알려져 있다.

    지난 50년 동안 치료제 개발을 위해 노력을 많이해 약 150개의 후보물질이 임상시험을 거쳐 갔지만, 모두 효과가 없는 결과가 나와 아직까지도 실패이다. 지난해 GSK에서 새로운 후보물질에 대한 임상연구를 했는데 결국 효과가 없다는 마음이 아픈 결론이었다.

    현재로서는 ALS 환자들에게는 리루텍(riluzole)과 에다라본(edaravone)이라는 약을 사용하고 있을 뿐이다. 리루텍은 운동신경세포를 파괴하는 원인의 하나인 과도한 글루타민산을 억제시키는 약이다. 이 약은 병의 진행을 어느 정도 억제할 수 있으나, 환자의 증상을 멈추게 하거나 이전의 상태로 되돌리지는 못한다.

    ALS는 몸의 골격근을 움직이게 하는 운동신경세포가 점차 사멸해, 온 몸의 골격근의 마비가 진행되는 병으로 약 10%는 유전적인 특징 'SOD1-mutant familial ALS(FALS)'을 나타내지만, 대부분 산발적 'sporadic ALS(SALS)'으로 발병된다.

    일본의 두 연구 그룹이 2017년 'Science Translational Report'에 발표한 논문과 2018년 'Nature Medicine'에 발표한 논문에는 공통점이 많다. 'Induced pluripotent stem cell(iPSC)'에 강점을 지닌 일본의 교토 대학과 게이오 대학에서 iPSC '표현형 스크린(phenotype screen)'을 진행해 FALS와 SALS를 각각 타깃했다. 두 그룹은 공통적으로 이미 미국 식품의약국(FDA)에서 허가받은 1232개의 약물을 스크린했다.

    iPSC 표현형 스크린의 장점은 환자에서 얻은 세포를 사용하기에 환자의 유전적 특성을 그대로 지니고 있다는 것이다. 2017년 발표된 교토 그룹에서 얻은 결과는Hits의 반 이상이 'Src/c-Abl' 시그널을 차단하는 약물이었다. Src/c-Abl 저해제들은 ALS 운동 뉴런의 생존기간을 연장시켰다.

    특히 '보수티닙(bosutinib)'은 autophagy 작용을 향상시켜 변형된 SOD1단백질의 양을 감소시켰다. 보수티닙은 SALS 환자와 TDP-43이 변형된 또 다른 유형의 FALS환자에서 채취한 운동 뉴런 세포의 생존기간을 연장시켰다. 나아가 ALS의 동물 효능 모델 중 하나인, SOD1 돌연변이 유전자 형질을 가진 마우스의 생존기간도 연장시켰다.

    2018년에 발표된 게이오 그룹에서 얻은 Hits의 결과는 '로피니롤(ropinirole)'이다. 로피니롤은 비맥각계(nonergoline) 도파민 작용제(dopamine agonist)로서 D2수용체에 대한 강력하고 선택적인 친화력을 가졌다. 도파민 작용제는 파킨슨병의 증상 및 레보도파로 인한 운동동요 현상을 조절하기 위해 레보도파의 보조요법으로 사용되고 있는 항파킨슨 약물이다. 로피니롤 투여 시 레보도파와 비슷한 정도의 파킨슨병 증상 조절효과를 보였으며 용량 의존적인 경향을 보인다. 또한 하지불안증후군(restless legs syndrome) 치료에 유용하다.

    발병한지 3~5년안에 마비가 오고 죽음에 이르게 하는 심각한 병인 ALS의 치료제가 없는 상황에서 iPSC 표현형 스크린의 장점을 살리면서 얻어낸 결과들은 상당히 긍정적이다. 특히 로피니롤의 'R-stereoisomer'인 덱스프라미펙솔(Dexpramipexole)은 ALS의 치료제 3상까지 갔다 실패한 약물이다. 로피니롤보다 D2수용체에 붙는 것이 약해 실패했을까 하는 의문을 남기는 반면, 두 일본 그룹이 이번 스크린에서 얻은 약물들이 ALS 질병에 효능을 보이는 신약으로 새롭게 탄생할 것인가는 두고 볼 일이다.


    ※칼럼은 칼럼니스트의 개인적인 의견이며, 본지의 편집방향과 일치하지 않을 수 있습니다.
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