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    알츠하이머 환자 뇌에서 발견된 신비스러운 원형(circular) RNA

    [칼럼] 배진건 배진(培進) 바이오사이언스 대표·우정바이오 신약클러스터 기술평가단장

    기사입력시간 19.11.01 06:45 | 최종 업데이트 19.11.01 09:35

    사진: 게티이미지뱅크

    [메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 알츠하이머 환자 뇌에서 지금까지 잘 모르던 신비스러운 원형(circular) RNA가 발견됐다고 한다. 원으로 그려지는 ‘Manhattan Plot’을 보면 많은 원형 RNA가 ‘Braak score’등 치매의 중증도와 상당한 연관성을 보여준다고 한다. 과연 뇌에 존재하는 원형 RNA가 무엇이며 무엇을 하고 있는가?

    핵산에는 DNA(Deoxyribonucleic acid)와 RNA(Ribonucleic acid)가 있다. DNA분자는 두 개의 상보적인 핵산 사슬로 이루어진 이중나선(double helix) 형태를 가지지만 반대로 RNA는 한 개의 핵산 사슬로 이뤄진다(single strand). 각 사슬은 DNA 복제과정에서 다른 사슬을 위한 주형 가닥으로 작용한다.

    전령 RNA(messenger RNA, mRNA)는 RNA 분자가 화학적으로 암호화되어 단백질을 생산하는데 있어서 '설계도'와 같은 역할을 한다. mRNA는 DNA 원형으로부터 전사되고, 유전정보에 암호(코돈)를 부여해 단백질 합성이 일어나는 장소인 리보솜으로 운반해준다. 이 핵산 중합체는 단백질 중합체 내부의 아미노산을 번역하는 역할을 한다. DNA와 같이 mRNA에서, 유전 정보가 뉴클레오타이드의 배열을 결정하는데 있어 코돈(codon)은 각각 세가지의 염기로 구성돼 있다. 종결 코돈은 염기서열이 UAA, UAG, UGA로 다른 코돈들과 달리, 특정한 아미노산을 암호화하지 않지만 각각의 코돈이 단백질 합성 마침을 이끌어낸다.

    CircRNA(원형 RNA, circular RNA)는 더 잘 알려진 선형 RNA와는 달리 원형 RNA에서 보통 RNA 분자에 존재하는 3' 및 5' 말단이 함께 연결돼 있다. 원형 RNA는 수천 개의 진핵생물 유전자의 전구체 mRNA로부터 백스플라이싱(back-splicing)을 통해 생성된다. CircRNA는 발현량이 일반적으로 낮은 수준으로 유지되지만, 최근 세포 종류와 조직에 따라 특이적인 발현량이 보고되면서 이에 대한 연구가 많이 이뤄지고 있다.

    원형 RNA의 한 종류가 mRNA 전구체의 백스플라이싱으로부터 만들어진다는 것은 고등 진핵생물에서 20년 전에 발견됐다. 그러나 그 이후로는 소수의 원형 RNA만이 발견됐으며, 기능이 없는 부산물로만 여겨졌다. 최근 차세대 RNA-seq(RNA 시퀀싱, RNA sequencing) 기술을 전사체에 적용해 원형 RNA가 다양하게 발현돼 있음을 확인할 수 있었다. 예를 들어, 적용된 세포와 조직에서 발현되는 유전자의 10% 이상이 원형 RNA를 생성할 수 있기에 가장 많은 RNA의 isoforms인 것을 알게 됐다.

    대부분의 원형 RNA의 기능이 현재까지는 알려져 있지 않지만, 현재 진행 중인 연구에 따르면 일부 원형 RNA가 유전자 조절에 있어 중요한 역할을 할 가능성이 있음이 드러나고 있다. 최근에는 원형 RNA가 스플라이싱(splicing)과 전사 과정을 조절하는 miRNA(마이크로 RNA, microRNA)와의 상호작용에 의해 다른 유전자의 발현을 조절함으로써 진핵생물 전사체(transcriptome)의 복잡도와 다양성에 기여한다는 사실이 밝혀지고 있다.

    원형 RNA가 다양한 생물학적 기능을 통해 인간의 암에서 필수적인 역할을 한다는 증거는 계속 나오고 있다. 드디어는 원형 RNA가 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견됐고 어떤 상당한 영향을 준다고 한다. 미국 세인트 루이싀(St. Louis)의 워싱턴대학교(Washington University)의 Carlos Cruchaga 교수 연구팀이 10월 7일 자 네이처 뉴로사이언스(Nature Neuroscience)에 'An atlas of cortical circular RNA expression in Alzheimer disease brains demonstrates clinical and pathological associations'란 논문을 게재했다.

    연구팀은 만발성 알츠하이머병(late-onset AD)으로 돌아가신 분들의 뇌에서 원형 RNA를 발견했다. 어떤 원형 RNA는 알츠하이머병의 증상과 인지기능과 연관성이 있게 발현됐고 원형 RNA가 스플라이싱(splicing)과 전사 과정을 조절하는 miRNA의 결합부위가 발견됐다. 이런 원형 RNA가 화학적으로 안정하기에 CSF에로 더 나가 혈장에도 이동할 수 있기에 특정 원형 RNA가 알츠하이머병 초기 진단의 바이오마커로 사용할 수 있을 것으로 보인다고 연구자들은 주장한다. '정상'인 개체들, 예로 알츠하이머병을 가지지 않은 개체들과 비교 시, 알츠하이머병을 가진 개체들로부터 유래한 생물학적 시료들, 즉 CSF나 혈장에서 차별적으로 존재하는 것으로 확인된 원형 RNA 바이오마커들에 대한 가능성인 것이다.

    논문의 주 저자인 크루차가(Cruchaga) 교수에 따르면 알츠하이머병의 새로운 영역이 발견됐기에 더 많은 연구가 진행될 것을 예측한다고 한다. 이스라엘의 히브리 대학의 Sebastian Kadener 교수는 이번 발견은 원형 RNA가 더 나아가 알츠하이머병이 시작되기 전에 바이오마커로서 영역을 넓힐 수 있을 것으로 기대한다. 현재 Kadener 교수는 원형 RNA가 파킨슨병의 시작과 진행에 어떻게 관여하는지 연구하고 있다. 

    이전 연구에서 원형 RNA는 다른 어떤 조직보다도 뇌에 많이 발현되고 나이가 들어 감에 따라 축적한다고 보고됐다. 많은 원형 RNA는 시냅스에 존재하는 단백질을 encode 하기도 하고 시냅스에 풍부하다. 다른 이전 연구에서는 CDR1-AS라고 불리는 특정 원형 RNA가 알츠하이머병 환자의 히포캠퍼스에 depletion됐다는 보고도 있다. CDR1-AS는 유비퀴틴 라이게이즈 A라는 효소를 조절하는 miRNA-7에 결합한다고 보고됐다. 그러나 아무도 알츠하이머병 환자의 뇌에서 원형 RNA 발현을 체계적으로 연구 조사하지 않았다.

    제일 저자인 Umber Dube는 83명의 알츠하이머병 환자와 건강한 13명의 같은 나이의 콘트롤의 사후 두정피질(parietal cortex)에서 RNA-Seq 데이터를 얻었다. 이번 코호트의 대부분은 돌아가실 때 나이가 75세 이상이었고 6명만 증상이 전혀 없었다. 3' 및 5' 말단이 함께 연결돼 'backsplice' junction을 가지고 있는 원형 RNA를 감지할 수 있었다. 연구팀은 환자의 뇌에서 3547개의 독특한 원형 RNA를 찾았다. 

    이 가운데 37개가 AD와 관계가 있었다. 3개의 원형 RNA는 circHOMER1, circCORO1C, 혹은 circPLEKHM3 특성(traits)을 가지고 있었다. 많은 원형 RNA가 이 세 가지 특성과 연관성이 있었다. Phenotypes이 크게 중첩되는 것을 알 수 있었다. 원형 RNA는 더 잘 알려진 선형 RNA와는 달리 화학적으로 안전하기에 오래 같은 form으로 세포에 존재한다. 연구팀은 뉴욕의 Mount Sinai Brain Bank 뇌의 여러 부분 RNA-Seq data를 분석해보니 37개 원형 RNA가 같은 특성으로 AD와 관계가 있는 것을 확인했다.

    연구팀은 circHOMER1은 아직 치매 증상이 발현되지 않은 ‘presymptomatic disease stages’에서도 정상에 비해 떨어지는 것을 발견했기에 바이오마커로서의 가치성을 연구하고 있다.

    알츠하이머 환자 뇌에서 지금까지 잘 모르던 원형 RNA가 발견됐지만 과연 알츠하이머병의 타겟이 돼 치료제 개발이 이루어질 것인가? 원형 RNA가 'Braak score'등 치매의 중증도와 상당한 연관성을 보여주지만 베타아밀로이드 타겟의 경험으로는 여러 실패를 뛰어넘어야 치료약이 나올 것 같다. 원형 RNA는 화학적으로 안전해 같은 form으로 오래 세포에 존재하는 특성과 함께 치매 환자는 증상 이전에서도 정상에 비해 저하되는 것을 이번 연구를 통해 알았기에 우선은 먼저 좋은 바이오마커로 개발될 수 있을 것 같다.  


    ※칼럼은 칼럼니스트의 개인적인 의견이며 본지의 편집방향과 일치하지 않을 수 있습니다.
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