기사입력시간 20.05.08 09:51최종 업데이트 20.06.22 09:48

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다발골수종, 2세대 프로테아좀 억제제 키프롤리스에 주목해야 하는 이유

[메디컬팀의 약 이야기]⑥ 암젠코리아 의학부 이상진 상무

제약회사 메디컬팀이 들려주는 약 이야기
과학기술이 발달하면서 근거중심의학을 넘어 맞춤의학의 시대가 오고 있습니다. 메디게이트뉴스는 정밀의료 시대를 맞아 의사들에게 올바른 처방정보를 제공하고자 다국적 제약회사의 의학부를 만나 최신 질환정보와 제품정보를 듣는 기획 시리즈를 마련했습니다. 이를 통해 평소 개원가에서 보기 어려운 질환 등에 대한 정보를 전달하는 동시에 의약품 처방 시 도움이 되는 임상근거 자료를 쉽고 자세하게 풀어 환자 진료에 도움을 주고자 합니다.

①다케다제약 림프종 치료제 '애드세트리스'
②사노피젠자임 B형 혈우병 치료제 '알프로릭스'
③길리어드사이언스 HIV 치료제 '빅타비'
④아스트라제네카 난소·유방암 치료제 '린파자'​
⑤릴리 편두통 예방 치료제 '앰겔러티'
⑥암젠 다발골수종 치료제 '키프롤리스'
 
사진: 암젠코리아 의학부 이상진 상무

[메디게이트뉴스 박도영 기자] "다발골수종은 최근 10~15년 사이에 치료 옵션이 많이 개발돼 환자들의 생존 기대여명이 높아지긴 했으나 사실상 완치가 어려운 질환입니다. 종양 발달 등으로 질병이 진행됨에 따라 클론성 진화(clonal evolution)가 야기되기에, 완전 관해를 달성하더라도 대부분의 환자에서 질환이 다시 재발하기 때문입니다. 특히 재발이 반복될수록 다음 치료에 대한 반응률과 반응 지속 기간이 짧아지기 때문에 어느 치료제를 어떤 차수에 써야 하는지에 대한 전략이 매우 중요합니다."

암젠코리아 의학부 이상진 상무는 다발골수종은 굉장히 어려운 질환이라고 설명했다. 여러 가설이 존재하지만 아직까지 발병 원인이 정확하게 확인되지 않았기 때문이다.

예를들어 폐암은 흡연과 어느정도의 상관관계가 존재한다는 연구 결과들이 존재해 이를 기반으로 질환의 특성을 파악할 수 있다. 그러나 다발골수종은 뚜렷한 원인이 분명하지 않아 아직까지 확실한 치료 방법이 나타나지 않은 상황이다.

응급의학과 전문의인 이 상무는 "의학대학 재학 시절을 돌이켜 보면 병명을 들어본 적은 있으나 치료제가 거의 없었다. 과거에는 치료 환경이 매우 열악했다"고 말했다. 그러나 치료 방법이 발전했음에도 현재까지 다양한 치료 방법으로 완치가 어렵다.

재발 이후 치료 차수별 전체 치료 반응률 추이를 보면 1차는 58%지만, 2차 45%, 3차 30%로 점점 낮아지며, 4차에서는 15%에 불과하다.
 
 

제1기 골수종은 병의 진행이 확실한 경우 치료를 시작하는 것이 좋고, 제2~3기는 진단이 확정되는 대로 가능한 빨리 치료를 시작해야 한다.

치료에는 다발골수종에 대한 항암치료와 증상에 대한 지지요법이 있다. 1차 항암치료 시 가장 먼저 고려돼야 하는 것이 자가 조혈모세포이식 가능 여부이며, 이식대상군과 비이식군으로 구분돼 치료가 진행된다. 현재 국내 이식에 대한 보험 급여는 70세 이하로 한정돼 있다. 

그러나 초기 1차 치료에 실패하거나 불응인 재발 환자는 다른 치료 방법이 필요하다. 다발골수종 재발 시 치료법을 결정할 때에는 환자 연령, 기존에 지니고 있던 독성, 신장 기능, 질병의 공격성, 이전 치료법 및 이전 치료법에 대한 반응을 포함한 여러 가지 요인을 고려해야 한다.

따라서 다발골수종 치료는 최소한의 독성으로 조기에 무진행 생존율을 향상시켜 장기간 건강하고 즐거운 삶을 영위하는 것이 중요하다.

암젠코리아 의학부 시니어 메디컬 어드바이저(Senior Medical Advisor)인 이 상무를 만나 다발골수종의 치료 현황과 목표 및 전략에 대해 들었다. 이 상무는 현재 암젠코리아에서 혈액암 제품인 블린사이토와 키프롤리스를 담당하고 있다.
 
Q. 다발골수종이란 어떤 질환인가요?
다발골수종은 골수에 종양이 생기면서 발생하는 혈액암이다. 뼈 안쪽에 위치한 골수에서 악성형질세포가 증식, 대치하게 되면 혈구세포, 림프구 등이 제대로 생성되지 못하는 등 여러 문제가 발생한다. 게다가 이러한 형질세포가 뼈를 침윤할 뿐만 아니라 혈액까지 분비되면, 면역장애, 조혈장애, 신장장애, 고칼슘혈증 및 전신부작용 등을 일으킨다.

Q. 다발골수종의 유병률은 어떻게 되나요?
다발골수종은 치명적인 희귀질환으로, 사회적 인지도가 낮고 환자 수 또한 적다. 2019년 발표한 중앙암등록본부 자료에 따르면 2017년 국내 다발골수종 발병 환자는 1543건으로 전체 암 발생의 0.7%를 차지했다. 연령대별로는 70대가 33.2%로 가장 많았고 60대 30.3%, 50대 17.2% 순으로 고령층에서 주로 발병하는 것으로 확인됐다.

그러나 최근 30년간 다발골수종 발생률은 30배 이상 증가해 매우 높은 증가율을 보이고 있으며, 매년 국내 약 1000명 환자가 발생하는 것으로 알려져 있다. 실제 다발골수종은 혈액암 중에서는 2번째로 많이 발생하는 암으로, 앞으로도 고령화와 평균 수명 연장으로 인해 다발골수종 환자 수는 계속 증가할 것으로 관측된다.

Q. 다발골수종의 치료 목표는 무엇인가요?
완치가 어려운 질환 특성을 고려해, 재발까지의 기간을 가능한 최대로 연장시키면서, 환자의 삶의 질을 최대한 유지시키는 것을 치료 목표로 하고 있다. 다발골수종은 고령에서 많이 발병한다. 환자의 대부분이 고령층임을 감안할 때 치료 부작용을 최소화하고 삶의 질을 연장하는 것이 중요하다. 


2세대 프로테아좀 억제제, 1세대와 달리 비가역적…손발저림 등 부작용 적어

키프롤리스는 2세대 프로테아좀 억제제로, 암세포 내 프로테아좀을 억제함으로써 종양 세포 내 이상 단백질의 과도한 축적을 유도해 암세포의 사멸을 유발한다.

이 상무는 "세포가 살아가려면 단백질을 계속 만들어야 하는데, 이 때 손상되거나 불완전하게 생성된 단백질도 존재한다. 프로테아좀(proteasome)은 이렇게 손상됐거나 불필요한 단백질을 분해, 배출하면서 세포의 기능과 성장을 돕는다. 그런데 프로테아좀을 억제하면 단백질을 배출하지 못하기 때문에 결국 세포가 사멸하게 된다"고 그 기전을 밝혔다.

그는 "특히 키프롤리스는 에폭시케톤(epoxyketone) 구조를 통해 기존의 프로테아좀 억제제와 달리, 비가역적으로 프로테아좀을 억제하기 때문에 효과가 오래 지속되며, 표적에만 효과적으로 작용한다는 특징이 있다"면서 "이러한 기전상 특징으로 키프롤리스는 항암효과가 우수하고 손발저림과 같은 부작용이 덜하다"고 말했다.
 
키프롤리스는 어떤 약제와 병용하냐에 따라 Kd요법과 KRd요법으로 나뉜다.
 
이 상무는 "앞서 말한대로 다발골수종은 완치가 힘들기 때문에 어느 차수에 어떤 치료제를 써야 하는지가 굉장히 중요하다. 때문에 일반적으로 몇 가지 제제를 병용해서 사용하는데, 치료요법을 결정할 때 환자가 앞 차수에 어떤 치료 옵션을 사용했는지, 그 약제에 어떠한 반응을 보였는지를 확인하는 것이 중요하다"면서 "또한 환자 특성에 따라 약제의 사용 유무와 급여 여부도 치료 옵션을 선택하는데 중요한 기준이 된다"고 설명했다.

이러한 부분을 면밀하게 고려해, Kd요법(키프롤리스+덱사메타손 요법) 또는 KRd요법(키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손 요법)을 선택해 사용하게 된다. 


2가지 허가임상 통해 재발·불응성 다발골수종에서 최장 생존기간 개선 확인

키프롤리스는 ENDEAVOR와 ASPIRE 2가지 허가 임상을 통해 Kd요법과 KRd요법 모두 이전에 한가지 치료를 받은 재발∙불응성 다발골수종 환자에서 타 치료제 대비 12개월 더 연장된 무진행 생존기간(PFS)을 입증했다. 또한 약 4년의 전체생존기간(OS)을 확인하면서 재발·불응성 다발골수종 분야에서 최장의 생존기간 개선을 확인했다. 이는 환자의 연령, 세포유전학적 위험, 치료 이력 등과 관계없이 확인한 생존기간 연장 효과다.

이 상무는 "Endeavor는 '노력하다', Aspire는 '염원하다'라는 뜻인데, 다발골수종 환자들의 혁신적 치료에 대해 노력하고, 완치를 염원하는 마음을 담아 이런 이름을 지었다고 생각한다"고 말했다.
 
사진: ENDEAVOR 하위 분석 연구 결과 - 첫 재발 환자에서 Kd 요법의 무진행 생존기간 중앙값

이 상무에 따르면 Kd요법 허가 임상인 ENDEAVOR 연구는 보르테조밉+덱사메타손 병용요법(Vd요법)과 비교해 키프롤리스의 효과를 확인하기 위해 이전에 한 가지 이상 치료를 받은 재발·불응성 다발골수종 환자 929명을 대상으로 진행됐다.

그 결과 1차 평가변수인 무진행 생존기간은 18.7개월로 대조군 9.4개월 대비 약 2배 개선된 효과를 확인했다. 주요 2차 평가변수인 전체 생존기간 또한 Kd요법이 47.6개월로, Vd요법보다 7.6개월 더 연장된 효과를 나타냈다.
 
사진: ASPIRE 하위 분석 연구 결과 - 첫 재발 환자에서 KRd 요법의 전체 생존기간 중앙값

KRd요법 허가 임상인 ASPIRE 연구는 레날리도마이드+덱사메타손 병용요법(Rd요법)과 비교해 진행됐다. 이전에 한 가지 이상 치료를 받은 재발·불응성 다발골수종 환자 792명을 대상으로 확인한 결과, 1차 평가변수인 무진행 생존기간은 26.3개월로, Rd 요법군 17.6개월 대비 8.7개월 연장 효과를 보였다. KRd 요법의 전체 생존기간은 48.3개월로, Rd 요법군 40.4개월 대비 약 8개월 연장을 확인했다.
 
더불어 ASPIRE 하위분석 연구에서 KRd 요법의 전체 생존기간은 47.3개월로, Rd 요법 35.9개월 대비 11.4개월 연장시켰다. 나아가 이전에 보르테조밉으로 치료 받은 첫 재발 환자에서 전체 생존기간은 Rd요법 33.9개월 대비 12개월 연장된 45.9개월이었다.

이 상무는 "키프롤리스는 획기적인 치료 효과 뿐만 아니라 환자의 삶의 질도 향상시키는 치료제다. 각 허가 연구의 하위분석 결과, 삶의 질을 측정하는 몇 가지 지표에서 대조군 대비 수치를 개선한 것으로 확인했다. 특히 KRd요법은 Rd요법 대비 신체적 기능, 사회적 기능에서 큰 개선효과를 확인했으며 주요한 이상반응 발현 및 증상 악화 없이 삶의 질을 효율적으로 개선한 것으로 나타났다"고 말했다.

이어 그는 "환자의 생존기간을 7~8개월 연장했다는 수치만 보면 그 의미가 크게 느껴지지 않을 수도 있다. 그러나 암 환자에서 몇 개월은 일반인이 느끼는 기간과 비교할 수 없다. 암종에 따라서는 2~3개월 차이도 매우 큰 의미일 수 있기에, 임상을 통해 확인한 키프롤리스의 효과는 매우 고무적이라고 할 수 있다"고 덧붙였다.
 
사진: 암젠코리아 의학부 이상진 상무

의료진들, 실제 진료 환경서 생존기간 연장 및 삶의 질 개선 직접 경험하며 매우 만족 
 
키프롤리스는 2015년 11월 허가를 받고, 2018년부터 급여권에 진입하면서 환자들의 접근성을 더욱 확대시켰다.
 
이 상무는 "다발골수종은 완치가 되지 않는다는 점에서 다양한 치료 옵션이 무엇보다 필요한 요소다. 각 치료 차수에서 환자별 특성에 맞는 좋은 약제를 찾아 적시에 사용하는 것이 무엇보다 중요하다"면서 "키프롤리스는 재발·불응성 다발골수종 분야에서 최장의 생존기간 개선을 확인한 치료 옵션으로, 국내 환자들의 생존기간 연장과 삶의 질 개선 측면에서 꼭 필요한 약제였다"고 말했다.
 
그는 "2018년부터 급여권 진입을 통해 국내 환자들에서 접근성을 더욱 강화하면서 더 많은 다발골수종 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공하게 됐다. 국내 의료환경에서 ‘급여’는 정말 중요하다. 급여권에 진입하기 위해서는 정부 뿐만 아니라 본사와도 긴밀한 협조와 논의가 필요한데, 최선을 다해 노력한 결과 고무적인 성과를 얻을 수 있었다"고 밝혔다.

특히 "KRd요법은 다발골수종 3제요법 중 최초로 급여권에 진입한 사례다. 환자들에게 어떤 부분이 필요할지를 우선적으로 고민하고, 노력해온 결과라 생각한다"고 강조했다.

실제 의료진들의 반응 또한 매우 긍정적이다. 이 상무는 "키프롤리스를 국내 환자들에게 직접 사용할 수 있게 돼 매우 기쁘고, 또 이런 약을 쓸 수 있음에 고맙다고 말씀해 주신다. 임상을 통해 확인한 데이터가 좋았기 때문에 국내 출시를 기다려왔던 의료진 분들이 있었다. 그분들께서 실제 진료를 하면서 사용해보니 환자들의 생존기간이 연장되고, 이를 통해 삶의 질 등이 개선되는 점을 직접 경험하면서, 이러한 치료 성과에 매우 만족해하고 있다"고 말했다.


질환 정보 찾기 어려운 희귀질환, 정확한 지식 얻을 수 있는 창구 많아졌으면

키프롤리스와 같은 새로운 치료제가 계속 나오고 있지만 다발골수종은 희귀질환인 만큼 사회적 인지도가 낮고, 이에 대한 관심이 여전히 필요하다.

이 상무는 "다발골수종 국내 유병률을 살펴보면, 매년 약 1000명의 환자가 발생하는 것으로 나타난다. 아무래도 다른 질환에 비해 환자수가 많지 않은데다가, 질환 또한 복잡하고 어려워 환자 및 보호자들이 질환 관련 정보를 어디서 구해야 하는지 어려움을 느끼는 것으로 알고 있다"고 했다.
 
이어 그는 "다발골수종학회는 이러한 부분을 보완하기 위해 다양한 활동을 진행하고 있는 것으로 알고 있다. 학회 차원으로 질환 교육의 장을 만들고, 환자들이 직접 질문할 수 있는 기회도 지속해서 만들고 있다"면서 "이와 같이 환자들이 다발골수종에 대한 공감대를 형성하고 정확한 지식을 얻을 수 있는 창구가 좀 더 많아졌으면 한다. 전반적으로 질환에 대한 사회적 관심이 더욱 늘어났으면 한다"고 덧붙였다.
 
마지막으로 이 상무는 "암젠은 1980년 창립 이후 바이오테크놀로지 리더로서 선도적인 연구를 진행하며, 대분자 단백질, 소분자, 항체 등의 치료 물질에 대한 전문적인 R&D 지식을 축적함으로써 치료제의 표적을 정확히 찾아내고 효과적으로 사용할 수 있게 됐다. 즉, 암젠의 치료제들은 특별한 기술이나 기전을 바탕으로 개발됐기에 의학부의 역할이 더욱 중요하다"고 말했다. 

그는 "암젠코리아 의학부는 전문의들을 대상으로 암젠의 치료제가 어떤 기전으로 작용하는지, 어떤 장점이 있는지를 정확하게 설명하고 실제 진료 현장에서 얻는 의견들은 본사에 바로 전달해 환자들의 치료 환경 개선을 이끌기 위해 노력하고 있다"면서 "효과와 안정성 등에 대한 리얼월드(real world)에서의 경험과 데이터도 실제 임상현장을 반영한다는 의미에서 매우 중요하며, 암젠은 리얼월드 데이터에 대해서도 많은 관심을 가지고 연구를 진행하고 있다"고 밝혔다.

박도영 기자 (dypark@medigatenews.com)더 건강한 사회를 위한 기사를 쓰겠습니다
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