기사입력시간 21.07.26 01:08최종 업데이트 21.07.26 01:09

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내년 특허만료 루센티스, 삼바·종근당 바이오시밀러 출시 '눈앞'

일부 제약사와 바이오벤처는 신약 개발 중…2023년 특허만료 아일리아 바이오시밀러 개발도 한창



[메디게이트뉴스 서민지 기자] 신생혈관성(습성) 연령관련(노인성) 황반변성(AMD) 오리지널 치료제 루센티스(라니비주맙)의 특허가 내년이면 만료된다. 이에 따라 국내에서 해당 바이오시밀러 개발을 마무리하고 출시를 눈앞에 두고 있다.

오는 2023년 특허 만료 예정인 아일리아(애플리버셉트)에 대한 바이오시밀러 임상도 활발히 이뤄지고 있어 바이오시밀러간 각축전이 벌어질 전망이다.

26일 제약업계에 따르면 인구 고령화에 따른 황반변성 질환자 증가로 국내 대형제약사는 물론 바이오벤처들도 해당 바이오시밀러와 신약을 개발하는 데 역량을 집중하고 있다.

실제 한국보건산업진흥원에 따르면 미국·프랑스·독일·이탈리아·스페인·영국 등 6개국의 연령관련 황반변성 환자 수가 2015년 251만명에서 2035년 387만명으로 증가할 것으로 내다봤다. 또한 시장조사기관 글로벌데이터는 미국·유럽 등 주요 9개국의 노인성 황반변성 치료제 시장 규모가 2028년 187억달러(21조원)로 2018년의 두 배가 넘을 것으로 전망했다.

루센티스 바이오시밀러, 국내는 종근당·미국과 유럽은 삼바가 선두

루센티스는 제넨텍(Genentech)이 개발한 황반변성, 당뇨병성 황반부종 등 치료제로 로슈와 노바티스가 판매 중이며, 2019년 기준 글로벌 시장 연 매출은 약 4조 6000억원이다. 미국에서는 지난해 6월 물질 특허가 끝났고 유럽은 2022년 1월에 만료된다.

우선 종근당은 최근 국내 임상3상을 마치고 마지막 관문인 식품의약품안전처의 품목허가 심사 단계만 앞두고 있다.

종근당은 지난 2018년 8월부터 올해 3월 17일까지 국내 25개 기관에서 신생혈관성(습성) 연령관련 황반변성 환자에서 CKD-701과 루센티스(Lucentis®)의 유효성, 안전성, 약동학적 특성 및 면역원성을 비교 평가하기 위한 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 활성 대조, 평행, 제3상 임상시험을 시행했다.

50세 이상의 AMD 환자 총 312명이 임상시험에 참가했으며, 실험군은 CKD-701(라니비주맙 바이오시밀러) 0.5mg을 로딩 단계에서 1개월마다 유리체내 주사를 통해 투여하고, PRN 단계에서는 기준에 따라 1개월 간격으로 투여했다. 비교군은 루센티스(라비니주맙) 0.5mg을 로딩 단계에서 1개월마다 유리체내 주사를 통해, PRN 단계에서는 기준에 따라 1개월 간격으로 투여했다.

1차 유효성 평가(primary outcome measure)는 기저치 대비 3개월 시점에 최고 교정 시력(BCVA) 점수가 15자 이하로 감소한 환자의 비율이다. 그 결과 CKD-701 투여군에서 97.95%(143/146명), 루센티스 투여군에서 98.62%(143/145명)로, 사전에 설정한 동등성 범위를 충족했다.

또한 2차 유효성 평가변수로써 기저치 대비 3, 6, 12개월 시점의 최대 교정시력(BCVA) 변화, 최대 교정 시력(BCVA)에서 15글자 이상의 시력 호전을 보인 환자의 비율, 중심망막두께(CRT) 변화, 기저치 대비 6, 12개월 시점의 최대 교정시력(BCVA)에서 15글자 미만의 시력 손실을 보인 환자의 비율, 망막내액 또는 망막하액이 보이지 않는 환자의 비율에서도 루센티스와 유사한 치료 효과를 확인했다.

CKD-701 투여 시 보고된 대부분의 이상반응은 루센티스 이전 연구들에서 보고된 이상반응으로 발현 경향성이 유사하게 나타났다.

이상반응 발현율에서 투여군간 유의한 차이는 확인되지 않았으며, 루센티스와 유사한 약동학, 면역원성 프로파일을 확인했다.

종근당 측은 "임상3상을 통해 신생혈관성(습성) 연령 관련 황반변성 환자에서 루센티스와 동등한 치료 효과를 입증했다"면서 "유사한 안전성과 면역원성 프로파일을 보여 루센티스의 동등생물의약품으로써 신생혈관성(습성) 연령 관련 황반변성 환자들에게 치료 약물 선택의 다양성을 제공하고, 치료 기회 확대를 가져올 것"이라고 밝혔다.

삼성바이오에피스의 루센티스 바이오시밀러 SB11(바이우비즈)도 출시가 임박한 상황이다. 다만 삼바는 유럽과 미국에서만 임상과 품목허가 절차를 밟고 있다.

지난달말 삼바는 유럽 의약품청(EMA) 산하 약물사용 자문위원회(CHMP)로부터 판매 허가 긍정 의견을 받았으며, 향후 2~3개월 안에 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 최종 검토를 거치면 루센티스의 바이오시밀러를 바로 판매할 수 있다.

또한 앞서 지난해 11월 미국 식품의약국(FDA)이 삼바가 제출한 SB11의 바이오의약품 품목허가 신청서(BLA)에 대해 사전 검토를 완료했으며, 본격적인 서류 심사를 착수한 상태다. 통상적으로 심사 기간이 1년 정도 걸리는 점을 감안하면 이르면 올해 안에 공식적인 판매가 가능할 전망이다.

바이오시밀러 대신 자체 신약 개발하는 기업도 다수…"내성 한계 극복"

이외에도 습식 황반변성을 연구 중인 국내 제약기업이 다수 포진돼 있다. 

일동제약은 신규 기전을 가진 연령관련 황반변성 바이오 신약을 개발 중이다. 일동이 개발하는 IDB0062는 루센티스와 동일한 항원결합부위를 가지고 있는 Fab 구조의 C 말단에 NRP1과 특이적으로 결합해 조직 투과성을 개선하고 추가적인 약효를 발휘할 수 있는 작은 펩타이드인 TPP가 재조합 방식(recombination)으로 융합돼 있는 신규 기전을 가진 신생혈관 저해 단백질 의약품이다. 

신규 기전을 통해 루센티스나 아일리아와 같은 기존 anti-VEGFA 약물에 대한 내성·무반응 환자에 대한 치료 효과를 극대화할 수 있으며, 강화된 약효와 타겟 조직으로의 약물분포 개선을 통해 습성 황반변성 시장의 미충족 수요(unmet needs)를 충족시킬 수 있을 것으로 보고 있다.

JW중외제약은 적응증 확대 전략을 토대로, 아토피피부염으로 개발 중인 JW1601 신약 후보물질에 대해 노인성 황반변성, 알러지성 결막염 등 안과질환에 대한 연구를 추진 중이다. 

바이오벤처들도 황반변성 신약 연구에 나서고 있다. 

파멥신은 Tie2 활성화항체 PMC-403 신약 후보물질이 혈관을 정상화시키는 기전이 있어 황반변성을 치료할 수 있다고 판단, 이에 대해 내년 1월 임상1상 진입을 목표로 비임상 시험을 추진 중이다. PMC-403은 파멥신의 차세대 파이프라인으로, 혈관내피세포에 위치한 Tie2 수용체를 활성화시켜 질병으로 누수되는 혈관을 정상적인 형태로 회복시키는 혁신신약(First-in-Class) 후보물질이며, 지난 5월 글로벌 안과질환 학회(ARVO 2021)에서 혈관정상화 기전과 황반변성에 대한 효능을 확인한 비임상 결과를 발표했다.

오토파지라는 특수한 세포 원리를 활용해 오랜 기간에 걸쳐 진행되는 비알코올성 지방간염(NASH), 염증성 장질환, 황반변성, 퇴행성 뇌질환 등 각종 난치성 만성질환에 대한 신약을 개발하는 오토파지사이언스는 현재 황반변성 신약 후보물질 AS-301에 대한 비임상시험을 진행 중이다. 오토파지를 활성화해 황반변성 관련 특정세포의 발현이나 과활성을 억제하는 방식이며, 오는 2022년 임상1상, 2023년 임상2상을 진행할 예정이다.

아일리아도 미국 2023년, 유럽 2025년 특허 만료에 바이오시밀러 개발 한창

또 다른 황반변성 치료제 아일리아도 오는 2023년에 특허(미국)가 만료돼 삼바를 비롯 셀트리온, 알테오젠, 삼천당제약 등이 바이오시밀러를 개발 중이다.

아일리아는 습식 황반변성, 망막정맥폐쇄성 황반부종, 당뇨병성 황반부종, 당뇨망막병증 등에 적응증이 있으며, 2019년 기준 연 매출이 8조 7000억원이다. 

삼바는 지난해 FDA에 이어 6월 식약처에서도 아일리아 바이오시밀러 SB15에 대한 글로벌 임상3상 시험계획(IND)을 승인받고 현재 임상을 진행 중이며, 환자 446명을 대상으로 오는 2022년 4월 임상 완료를 목표로 한다. 

셀트리온도 올해 3월 FDA에 이어 4월 식약처로부터 아일리아 바이오시밀러 CT-P42에 대한 임상 3상 시험계획을 승인받고 임상을 진행 중이다. 아일리아 대비 유효성과 안전성을 비교하는 임상으로, 300명을 대상으로 오는 2023년 3월까지 진행할 예정이다. 

삼천당제약도 연령관련 황반변성 환자 560명을 대상으로, SCD411(바이오시밀러)와 아일리아 간 유효성, 안전성, 내약성, 약동학, 면역원성을 비교하는 임상3상을 시행 중이다. 건양대병원, 누네안과병원, 삼성서울병원 등 총 29개 기관에서 진행되며 오는 2022년 4월까지 진행할 예정이다.

해당 임상의 1차 유효성 평가 변수는 제8주에 조기 치료 당뇨망막병증 연구(ETDRS) 글자 점수 또는 2702 차트로 측정한 BCVA의 베이스라인 대비 변화다.

또한 삼천당제약은 2023년 하반기 미국과 일본에서 판매 허가를 취득한다는 목표로 글로벌 임상을 진행 중이며, 투약 주기를 늘려 복용 횟수를 줄이는 바이오베터 제품도 검토 중이다.

알테오젠은 아일리아 바이오시밀러 ALT-L9에 대한 국내 임상1상을 완료했으며, 동등한 약효와 안전성을 바탕으로 글로벌 3상을 준비 중이다. 오는 2025년 상반기까지 유럽 등록을 목표로 자회사인 알토스 바이오로직스를 설립했으며, 앞으로 전사적인 역량을 총동원한다는 계획이다.

특히 여러 바이오시밀러 개발사들과의 경쟁 속에서 차별성을 띄기 위해 정맥주사(iv)를 피하주사(sc)로 바꿔주는 히알루로니다아제 원천 기술(Hybrozyme™)을 개발, 아일리아 바이오시밀러에 해당 기술을 접목시킬 예정이다.

서민지 기자 (mjseo@medigatenews.com)
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