[메디게이트뉴스 서민지 기자] 원료약과 분량, 제조방법, 제조소 등을 변경시 의약품 동등성 시험 적용범위가 모든 전문의약품으로 확대됐으며, 규제조화 측면에서 BCS(생물약제학적 분류체계) 계열1, 계열3 약물의 생동성 시험이 면제된다. 장용성제제의 생물학적동등성 시험 평가 기준에 식후 시험도 포함시켰다. 

식품의약품안전처 약효동등성과 김성민 주무관은 최근 2022 하반기 의약품 허가·심사 설명회에서 '규정 개정에 따른 의약품 동등성 시험 유의사항'을 주제로 이같이 밝혔다.

앞서 지난해 11월 11일 식약처는 양질의 제네릭 공급을 위해 '의약품 등의 안전에 관한 기준' 개정했으며, 올해 11월 12일부터 시행했다.

장용성 제제는 일반제제에 비해 특수한 처방이나 제조방법이 요구되며 유효성분이 흡수되기까지 체내에 오래 머무르는 등 서방성 제제와 유사한 제제 특성이 있기 때문이다.

또한 기존 비교용출시험의 동등성 판정 기준이 평균용출률 차이 또는 유사성 인자 중 선택하는 것이었으나, 지난 12일부터 유사성인자로만 동등성을 판정하도록 기준을 강화했다. 유사성 인자 산정시 평균용출률은 물론, 비교시점의 변이계수를 반드시 확인하고, 유사성인자 확인해야 한다.

장용성 제제와 서방성 제제의 경우 유사성 인자기준(50 이상)과 모든 비교시점에서 평균 용출률 차이(15% 이내)를 적용한다.

BCS(생물약제학적 분류체계)에 따라 생동성 면제 기준도 확대했다. 개정 전에는 계열 1(고용해도·고투과도), 경구용 고형제 등만 생동성 시험을 면제했으나, 개정 후 이를 포함해 계열 3(고용해도·저투과도) 약물과 현탁제 등도 면제 대상으로 포함시켰다.

원료약과 분량, 제조방법, 제조소 등을 변경시 전문의약품 중 정제, 캡슐제, 좌제와 산제, 과립제, 점안제, 점이제, 폐흡입제, 외용제, 일반의약품 중 정제, 캡슐제 좌제 등만 동등성 자료를 제출토록 했는데, 이제는 모든 전문의약품이 동등성 자료를 제출해야 한다.

원료약 변경이나 분량 변경시 고형제제는 변경수준에 따른 동등성 자료(비교용출 또는 생동)를 제출하고, 액제나 주사제, 점안제, 점이제, 폐흡입제, 외용제제 등은 허가신청 때와 동일한 자료를 제출해야 한다.
 

제조소나 제조방법 변경시에는 변경 수준에 따라 자료를 내면 되는데, 이때 제형마다의 특성에 맞게 비교용출, 이화학적동등성자료, 생동자료 등 적절한 동등성 자료를 제출해야 한다. 

김 주무관은 "생동면제 기준 적합을 입증하기 위해서 용해도 자료는 실제 시험자료를 제출해야 한다. 추가적으로 제출할 때만 문헌자료도 제출 가능하다"면서 "투과도 자료는 문헌자료로 대체 가능한데, 이때 SCI 문헌, 외국 규제당국 심사보고서 등 국내 규정 시험방법으로 수행된 결과치가 도출된 문헌으로 한정한다"고 설명했다.

이어 "투과도 시험 자료를 문헌으로 제출 시 별표 5에 제시되지 않은 모델약물을 사용한 경우도 가능하다. 다만 이때 모델약물에 대한 자료를 제출해야 한다"면서 "시험방법의 적합성을 입증하기 위해 사용된 모델 약물 목록과 모델 약물의 사람에서의 흡수량 자료(평균, 표준편차, 변이계수), 각 모델 약물의 투과도(평균, 표준편차, 변이계수), 투과도 분류, 투과도에 따른 흡수량(평균, 표준편차 또는 95% 신뢰구간), 선정된 내부 표준물질과 투과도 분류 등이 필요하다"고 밝혔다.

생동 면제 기준 적합하다는 점을 입증하기 위한 시험은 요건이 충분하면 GLP 인증 기관에서 하지 않아도 된다. 동등성시험기준에 따르면 의약품 제조(수입) 업소 또는 이 시험에 필요한 시설·장비 등을 갖춘 곳에서 실시하고, 시험에 사용되는 기기는 모든 작업기록을 유지·보존할 수 있는 제어 시스템을 갖춰야 한다.

BCS(생물약제학적 분류체계)에 따른 생동 면제 기준에 적합한 성분에 대한 다양한 함량제제를 개발하려면, 각 용량별 근거 자료가 반드시 있어야 한다. 김 주무관은 "대조약과 시험약의 생체 외 시험자료는 대조약 용량별로 시험약과 용출양상을 비교한 자료를 제출해야 한다"며 "대조약은 동등성 시험기준의 제3조의2(대조약 선정기준 등)에 따라 선정해야 한다"고 했다.

또한 BCS에 근거해 생동 면제 가능성분으로 공개됐더라도 생동 시험을 면제 받기 위한 자료를 제출해야 한다. 의약품 동등성 시험기준 별표5의 4호에 따른 자료를 내면 되는데, 투과도에 관한 자료를 면제할 수 있다. 

주사제의 완제 제조소가 변경돼 변경수준 B인 경우에는 품질에 미치는 영향을 판단해 자체적으로 관리를 해야 한다. 다만, 현탁성 주사제 등 제형의 특수성이 인정되는 제제는 비교용출(또는 비교방출)시험 자료를 제출해야 하며, 변경전 제제를 대조약으로 할 수 있다.

변경수준이 C인 경우에는 생동 시험자료를 제출해야 하며, 점안제 등 의약품 품목허가 규정의 제27조제3항제2호에 해당하면 이화학적동등성 시험자료로 갈음할 수 있다. 대조약은 공고 대조약으로 선정해야 한다.

김 주무관은 "유사성 인자로 비교용출시험 결과 판정하는 과정에서 평균 용출률을 사용하기 위한 조건인 변이계수가 기준치를 초과한다면, 통계적으로 타당성 있는 다른 방법을 사용해 동등성 판정이 가능하다"면서 "이때 선택한 통계적 방법과 판정기준의 타당성을 입증해야 한다"고 설명했다.