기사입력시간 21.01.15 20:57최종 업데이트 21.01.15 20:57

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美FDA, 코로나19 항체치료제 승인 신청시 효능분석 자료 지침 발표

결합측정법은 효능의 한 측면만 평가 경고…바이러스중화분석법, 개발 초기에 수립 권장

사진: US FDA Flickr

[메디게이트뉴스 박도영 기자] 미국 식품의약국(FDA)이 SARS-CoV-2을 표적하는 코로나19 치료 단클론항체(mAbs) 및 기타 치료 단백질 제조업체를 대상으로 효능 분석에 대한 지침을 14일(현지시간) 발표했다. 이 지침은 공중보건 비상 기간 동안 즉시 유효하다.

일반적으로 FDA는 수년에 걸쳐 효능 분석을 위해 약물 개발자와 협력한다. 그러나 코로나19 국가 비상 사태로 치료제 개발 일정이 단축되는만큼, 보다 완전한 제출을 촉진할 수 있도록 약물 개발자에게 자세한 권장사항을 제공하기 위해 새로운 지침을 발행했다.

FDA는 지침을 통해 단클론항체와 치료 단백질의 다양한 메커니즘을 자세히 설명했다. 코로나19 치료용 단클론항체 및 mAb 칵테일은 SARS-CoV-2를 표적하거나 이펙터(effector) 기능을 매개하거나, 또는 둘 모두를 위해 개발되고 있다.

먼저 바이러스를 중화할 수 있는 단클론항체는 코로나 바이러스 스파이크 단백질이 숙주 세포 수용체(예: SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2에 대한 ACE2)에 결합하는 것을 차단하거나 바이러스 침입을 억제한다. 이러한 제품을 중화 mAb이라 한다.

SARS-CoV-2에 대한 일부 mAb은 바이러스 진입을 중화시키는 대신 Fc-이펙터 기능을 매개한다. 또 바이러스 감염을 촉진하는 대체 세포 수용체 또는 세포 단백질(예: TMPRSS2)을 표적할 수 도 있다.

mAbs 외에도 SARS-CoV-2 진입을 표적하는 다른 단백질 치료제를 개발할 수 있다. 여기에는 중화 mAb과 유사한 메커니즘을 갖도록 조작된 스캐폴드 단백질, 다양한 바이러스 진입 단계를 방해하도록 조작된 이중기능 분자, 바이러스 감염을 억제하는 미끼 수용체 역할을 하는 재조합 ACE2 또는 ACE2-Fc 융합 단백질이 포함된다. 과학이 발전함에 따라 SARS-CoV-2 진입을 억제하도록 설계된 다른 새로운 단박질도 확인돼 FDA에 제출될 수도 있다.

일반적으로 역가 분석 방법은 단클론항체 또는 단백질의 알려진 또는 잠재적인 메커니즘에 대한 포괄적인 평가로 제공해야 하며, 로트 간 일관성을 입증할 수 있어야 한다. 단클론 항체 또는 기타 치료 단백질이 여러 작용 메커니즘을 갖는다면 다중 역가 분석을 사용해야 한다.

FDA는 "결합측정법(binding assays)은 일반적으로 IND 단계에서 효능 분석으로 사용하기에 충분하지만, 단클론항체 또는 치료 단백질과 그 표적 사이의 결합을 입증하기 때문에 제품 효능의 한 측면만 평가한다"면서 "따라서 스폰서는 제안된 제품의 작동 메커니즘을 보다 포괄적으로 모니터링하는 방법을 이후에 개발해야 한다. 이 방법은 원료의약품 및 의약품 방출 테스트와 안정성 프로토콜에 통합돼야 한다"고 경고했다.

SARS-CoV-2 스파이크 단백질이 ACE2에 결합하는 것을 방지하는 제품은 억제분석법(inhibition assay)과 같이 의도된 작용 메커니즘을 더 잘 반영하는 효능 분석을 권장했다.

결합측정법과 비교했을 때 시험관 내 바이러스 중화분석법은 mAb 또는 치료 단백질의 작용 메커니즘과 민감성 세포로의 바이러스 진입을 차단하는 효능을 보다 포괄적으로 확인한다. 이러한 제품 평가가 잠재적으로 중요하기 때문에 FDA는 개발 초기에 시험관 내 바이러스 분석을 수립할 것을 권했다.

일반적으로 스폰서는 보체활성도 및 Fcγ 수용체에 대한 결합과 같은 Fc 매개 이펙터 기능을 입증하는 것에 대해 mAb을 평가해야 한다. 항-SARS-CoV-2 mAb은 일관된 효능 및 기능을 보장하기 위해 적절한 방법이 사양의 일부로 포함돼야 하며, 작용기전과 관련된 Fc 글리코실화반응도 제품 수명주기 동안 모니터링 및 제어돼야 한다. 이에 FDA는 글리코실화반응 변화에 가장 민감한 것으로 보이는 FcγRIIIa 매개/NK세포 항체 의존성 세포 매개 세포독성분석법을 포함하도록 권장했다.

또한 지침에서는 미국에 널리 퍼진 바이러스 분리물 또는 스파이크 단백질 사용, 분리물의 전체 게놈 서열 또는 GenBank ID 제공, 마스터 세포 은행 유지 및 기타 고려사항을 포함해 이러한 제품에 대한 효능분석을 개발할 때 해결해야 할 추가 고려사항을 제시하고 있다.

FDA는 "이 지침에서 다루지 않은 새로운 작용 메커니즘이 미래에 식별될 수 있다. 이러한 새로운 작용 기전을 가진 mAbs 또는 치료 단백질은 방출 및 안정성 시험을 위한 역가분석 시 추가 권장 사항을 FDA에 문의해야 한다"고 밝혔다.

박도영 기자 (dypark@medigatenews.com)더 건강한 사회를 위한 기사를 쓰겠습니다
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