기사입력시간 20.01.01 06:00최종 업데이트 20.01.01 06:00

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미국 FDA 신약신청 후 진행과정과 신약승인의 초석 패스트트랙(Fast Track)

[칼럼] 조양래 생물학 박사


[메디게이트뉴스] 지난 15년간 신약으로 승인된 약물의 수는 크게 변동이 없었다. 그러나 최근 5년 사이에 미국 식품의약국(FDA)은 희귀질환이나 난치성 질환 치료제에 대한 심사를 아주 빠르게 진행하고 있다. FDA 규정에 따르면 일반심사(Standard Review)를 받으면 10개월이 지나야 승인여부를 결정하며 우선심사(Priority Review)를 받더라도 6개월이 소요된다. 그런데 최근 5년사이에는 심사를 신청한 후 한달 만에 심사를 마치고 승인을 받은 신약도 있다(아래 표 1 참조).

신약을 개발하고 있는 회사들은 이와 같이 짧은 시간에 승인을 받게 된 내용을 분석하여 개발중인 약에 적용하면 좋을 것이다. 조기 승인이 가능했던 이유를 추론해 볼 수 있도록 신약신청과 신청 이후의 진행과정 및 신약승인 가능성을 높이는데 기여하는 제도인 패스트트랙(Fast Track)에 대해서 알아봤다.
 

신규약물 후보물질이 신약으로 허가 받을 때까지 크게 다섯 단계(web link)를 거친다. 그 중에서 네번째는 FDA에서 시행하는 신약심사(FDA Drug Review) 단계다. 신약후보물질이 치료하려는 목적에 맞는 효능이 있으며 안전한지 평가하기 위해 초기 발굴단계, 전임상시험, 임상시험 1, 2, 3상을 시행한다. 그 결과를 바탕으로 개발사는 약을 판매할 수 있도록 FDA에 신약심사를 신청한다. FDA는 이때 제출된 모든 자료를 점검하고 판매허가 여부를 결정한다.


신약신청(New Drug Application, 이하 'NDA' 혹은 '신약승인신청')

신약승인신청을 하는 목적은 가용한 데이터를 이용해 개발중인 신약이 임상시험에 참여한 환자들뿐 아니라 모든 환자 혹은 특정조건을 가진 환자들에게 안전하고 효능이 있다고 논리적으로 증명하는데 있다. 개발사는 약에 대한 전임상 동물실험 결과부터 임상시험 3상까지 모든 데이터를 신청서에 포함한다. 이때 시행한 연구, 데이터, 데이터분석에 관한 모든 분야를 보고해야 한다.

임상시험 결과와 함께 ①포함하고 싶은 처방 대상자 및 처방을 위한 적응증(proposed labeling) ②최신 안전성 데이터(safety updates) ③약물 남용에 관한 정보(drug abuse information) ④특허관련 정보(patent information) ⑤미국 외 다른 나라에서 시행한 임상시험 데이터(시행했다면 반드시 제출해야 함) ⑥임상시험을 시행할 때 시행기관내 심사기관의 규칙을 준수했다는 확인 서류 ⑦약물사용설명서를 포함해야 한다. 


FDA 신약심사(FDA Drug Review)

FDA에서 신약승인신청(NDA)을 받으면 서류에 모든 정보가 포함돼 있는지 확인한다. 필요한 정보가 누락돼 있으면 심사신청을 거부할 수 있다. 만약 필요한 모든 서류가 갖추진 신청을 받아들이면 6개월 혹은 10개월 기간동안 7명으로 구성된 전문가들이 약물판매 허가여부를 결정하기 위해 서류에 포함된 내용을 심사한다.

프로젝트 매니저는 심사하는 동안 팀원들의 활동을 관리 운영하며 개발사와 연락책 역할을 수행한다. 의료담당관(Medical Officer)은 임상시험과 관련된 정보와 데이터를 심사하며, 통계담당관(Statistician)은 임상시험 디자인과 데이터를 해석해 의료담당관과 함께 임상시험방법, 안전성 및 효능을 평가한다.

약학담당관(Pharmacologist)는 동물실험 결과를 심사한다. 약동학담당관(Pharmakineticist)은 약물의 흡수, 분포, 생체내 변화 및 배설과정을 점검한다. 임상시험 중 약물 투여 후 시간별로 혈중 농도를 사용량 및 투여방법 측면에서 해석한다.

화학담당관(Chemist)는 약물이 만들어 진 방법, 안정성, 품질관리(quality control), 불순물 함유 등을, 미생물담당관(Microbiologist)은 신약이 항생제일 경우 타겟 미생물 외 다른 미생물들의 반응을 심사한다. 

FDA 심사관들은 임상시험을 시행한 기관도 방문해 시설 및 임상시험에 관여한 의사, 간호사, 데이터 기록원, 전산인원들을 포함한 모든 사람들을 면접 심사한다. 혹시 없는 데이터를 만들어 냈거나, 잘못된 데이터를 조작했거나, 생산된 데이터를 숨긴 정황이 없는지 확인한다.

프로젝트 매니저가 각 팀원들의 심사결과와 서류들을 합해 'FDA심사기록'으로 알려진 action package를 만든다. 프로젝트 매니저는 FDA심사기록과 함께 팀에서 내린 결정을 상급자에게 보고하며 상급자가 이 결정에 따라 최종 판단을 내린다. 


FDA 승인(FDA approval) 

약물이 사용하려던 목적에 맞게 효과가 있고 안전하다고 판단했다면 개발사와 함께 처방정보를 만든다. 이 과정에 개발사와 FDA사이에 의견을 조율한다. 개발사는 약을 폭 넓게 사용할 수 있도록 하려고 하며, FDA는 임상시험에 포함된 환자군과 같은 조건을 가진 환자들에게 한정하려고 한다. 여기에 이 약물을 승인한 근거와 약물을 가장 적절하게 사용하는 방법을 정확하고 객관적으로 기술하려고 노력한다.

이렇게 시장을 크게 하려는 개발사와 예상하지 못한 부작용을 줄이기 위해 원칙을 고수하려는 FDA사이에 협상이 이루어진다. FDA가 임상시험 기획단계에서부터 관여했다면 협의 및 협상과정이 수월할 것이다. 개발사는 신약승인 단계를 염두에 두고 임상시험을 FDA와 유기적인 소통을 할 수 있도록 임상시험을 하는 도중에 미팅을 신청하고 만나야 한다. 자주 만날 수 있는 기회를 보장하는 제도들을 이용하면 대면 미팅과 전화통화 등이 가능해진다. 현지 경험이 많은 사람이 이 과정을 담당할 이유가 여기에 있다.

FDA는 승인, 거절, 혹은 추가정보를 요청할 수 있지만, 지금까지 거절편지는 거의 보낸 적이 없다. 대신 ①약물 시판을 허가하기에 앞서서 해결돼야 할 안건들이 남아 있을 때 ②개발자들에게 임상시험 데이터에서 생기는 의문들에 대한 답변이 필요할 때 ③임상시험 결과가 약효를 증명하기에 불충분해 추가적인 연구가 필요할 때 추가정보를 요청하는 보완요청편지를 발송한다.

FDA로부터 보완요청 편지를 받으면 개발을 계속할 것인지 중단할 것인지 개발사가 결정한다. 임상시험과정에 생산된 데이터를 재분석 혹은 subset 분석을 통해 질문에 대답할 수 있으며, 라벨링 방법을 협상할 수도 있다. FDA 결정에 동의하지 않으면 공식적으로 항의(appeal) 할 수 있는데 그 전에 FDA와 적극적으로 교신하고 의문점을 정확히 파악한 후 대응하는 것이 현명하다. 


FDA자문위원회(FDA Advisory Committees)

신약승인신청서(NDA)에 포함된 내용이 신약의 안전성과 효과에 대하여 이론의 여지가 없으면 FDA는 독자적으로 신약을 승인한다. 안전성이나 특정 인종에 대한 효능 등과 같은 질문이 남아 있으면 FDA 규제관이 아닌 독립적인 전문가들의 조언을 받기위해 자문위원회를 구성하기도 한다. 자문위원회는 환자들의 입장을 제공할 수 있도록 환자대표를 포함하며 일반 대중들도 자문위원회가 열리는 장소에 참여해 의견을 낼 수 있다. 


승인과정과 연관된 특별한 제도 1: Fast track(빠른 경로, 이하 패스트트랙)

패스트트랙은 신약심사과정이 아니라 신약을 짧은 시간내에 개발할 수 있도록 FDA에서 개발사를 적극적으로 도와주려고 마련된 제도(process)다. 패스트트랙은 위험한 질병(serious disease)을 치료하기 위해 시도하는 절실히 필요한(unmet need) 약물의 개발을 신속히 진행하기 위해 도입됐다. 지난 2년간 패스트트랙 지정을 받아 약물 개발과정에 도움을 받은 경우는 약 40%에 달한다. 

패스트트랙 지정을 받으면 다음과 같은 혜택을 받을 수 있기 때문에 심사기간을 단축시키면서도 승인 받을 확률을 높이게 된다.
 
①신약개발 계획과 최종 승인에 필요한 적절한 데이터를 모으는 방법 등을 토론하기 위해 자주 FDA관계자와 만날 수 있다

②임상시험 설계와 바이오마커 사용 등에 관하여 FDA와 잦은 전화와 편지 및 이메일을 주고 받을 수 있다. 문제점이나 의심, 염려스러운 점 등이 약물개발과 연계된 모든 점들을 토론하고 협의할 수 있다.

③조건이 맞으면 임상시험 2상이 끝나고 FDA와 만나기 전에 가속승인(Accelerated Approval)을 신청하거나, 임상시험 3상이 끝나면 바로 우선심사(Priority Review)를 신청할 수 있다.

④준비되는 대로 제출된 신약승인신청(NDA) 서류를 심사한다.

일반적으로는 NDA는 모든 서류가 완벽하게 준비돼야 제출할 수 있고 서류가 완벽하게 제출된 사실이 확인된 후에 심사를 시작한다. 이와 달리, 패스트트랙에 지정된 약물에 대해서는 부분별로 완성된 NDA서류를 제출할 수 있으며 제출된 서류에 대한 심사가 곧바로 이뤄 진다. 

패스트트랙의 혜택을 충분히 받으려면 임상시험 1사의 결과가 나온 시기에 그 때까지 모아진 데이터를 논리적으로 정리하여 신청하는 것이 좋다. 신청서에 심각한 질환을 앓고 있는 환자들을 치료할 수 있는 절실히 필요한 신약이라고 설득해야 한다.

질병의 심각성에 대한 판단은 주관적이지만, ①생존율이 낮거나 ②일상 생활이 매우 불편하거나 ③현재는 심각하지 않지만 치료하지 않고 방치하면 위험해지는 질병 등이 심각하다고 볼 수 있다. 에이즈, 치매, 심장마비, 암 등이 이에 해당한다. 그러나 발작(epilepsy), 우울증, 당뇨병 등도 이 부류에 속한다. 어떤 약물을 개발하고 있더라도 패스트트랙을 신청 할 수 있는데 설득력이 있어야 하므로 논리를 개발해야 한다.

절실히 필요한(unmet need)를 충족시킨다는 말의 뜻은 지금까지 없었던 치료방법을 제공하든지 있는 방법보다 좋은 방법을 제공하는 것이다. 지금까지 치료방법이 없다면 당연히 절실히 필요한 치료법으로 볼 수 있다.

만약 기존치료방법이 있더라도 ①기존 치료제보다 탁월한 효능이 있거나 ②기존치료제보다 부작용이 적으면 동일하게 취급된다. 또 ③조기진단이 치료효과를 높일 수 있다면 개선된 진단방법이나 ④기존 치료법이 치료를 하다가 중단해야 할 만큼 심각한 독성이 있다면 독성을 감소시키는 방법 ⑤갑자기 나타나거나 나타날 것으로 예상되는 공공의 필요를 충족시키는 백신이나 치료약도 패스트트랙 지정을 받을 수 있다. 

지금까지 본인이 기고한 칼럼에서 기술한 신약들 중에서 세 회사에서 독자적으로 개발한 림프성 혈액암 치료제용 BTK 억제제인 세가지 약물들, 오리니아에서 개발한 루프스신염치료제, 조류독감 및 돼지독감, 에볼라바이러스 백신 등도 패스트트랙 지정을 받은 예들이다.

웹사이트(ClinicalTrials.gov)에 조회해보면 다양한 치료 후보약물들이 패스트트랙 지정을 받았다. 개발하고 있는 약과 비슷한 분야를 조사해 보면 확신을 가지고 논리를 만들 의욕이 생길 것이다. 같은 내용도 만들어진 논리에 의해 지정 여부가 달라질 수 있다. 임상시험만큼이나 논리 개발이 중요하는 사실을 인지하고 시간과 재원을 투자해야한다.  

패스트트랙 지정을 받으려면 개발사에서 신청을 해야 한다. 약을 개발하는 기간 중 어느 단계에서나 신청할 수 있지만, 이 제도가 제공하는 혜택을 제대로 받으려면 임상시험 3상을 기획하는 단계 이전에 지정될 수 있도록 신청해야 한다.

가장 좋은 시기는 임상 1상이 끝나고 2상이 진행중일 때다. FDA는 신청서를 검사해 신청 받은 날로부터 60일 이내 결정해 개발사에 통보한다. 일단 패스트트랙 지정 통보를 받으면 되도록 빨리 FDA와 만나도록 계획하고 신약개발단계 및 심사기간 중에도 자주 만나기를 권고한다. FDA 심사관들과 자주 만나고 의견을 교환하는 동안 질문과 문제점들이 해결돼 성공적인 임상시험 3상을 기획해야 한다. 

FDA는 효능이 높은 약을 지체하지 않고 자국민들에게 제공하려고 노력한다. FDA와 미팅을 수줍어하거나 미안하게 생각하지 말고 FDA를 도와주는 자세로 적극적으로 신청하고 긍정적으로 소통해야 승인에 도움이 된다.

패스트트랙은 개발사가 임상시험 3상을 기획할 때 FDA로부터 각종 도움을 직접적으로 받을 수 있는 발판을 마련해 준다. FDA규제관들과 수시로 통화 혹은 이메일을 주고 받을 수 있으며 자주 만나서 협의를 할 수 있다. 직통 의사소통 혜택을 효과적으로 최대한 이용해 FDA와 협업하듯이 임상시험 3상을 기획하는 것이 이상적이다. 

다음에는 신약개발과 연관된 특별한 제도들을 혁신신약(Breakthrough Therapy), 가속허가(Accelerated Approval), 우선심사(Priority Review)를 함께 알아볼 예정이다. 


※칼럼은 칼럼니스트의 개인적인 의견이며 본지의 편집방향과 일치하지 않을 수 있습니다.​

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