기사입력시간 22.01.27 06:27최종 업데이트 22.01.27 06:27

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간암 1차 및 2차 치료에서 면역관문억제제 어디까지 왔을까

美FDA 기준 3개 요법 사용중…새 데이터 임핀지 1차 승인 및 키트루다 2차 가속승인 유지 뒷받침하나

사진: 게티이미지뱅크

[메디게이트뉴스 박도영 기자] 최근 빅파마들이 간암 치료에서 항-PD-(L)1 면역관문억제제 데이터를 내놓고 있는 가운데 1차 및 2차 치료에서 각 회사의 경쟁 상황에 대해 업계의 관심이 쏠리고 있다. 적응증 확장 측면에서 빅파마들이 면역관문억제제 임상시험에 가장 많은 금액을 쏟아붓는 상황에서 이들 데이터는 어떤 의미를 가지고 있을지 살펴봤다.

미국 식품의약국(FDA) 승인 기준 현재 간세포암에서 사용할 수 있는 면역항암제로는 세 가지를 꼽을 수 있다. 1차 치료에서는 로슈(Roche)의 티쎈트릭(Tecentriq, 성분명 아테졸리주맙)과 아바스틴(Avastin, 성분명 베바시주맙) 병용요법이 FDA 완전 승인을 받았고, 2차 치료에서는 BMS(Bristol Myers Squibb)의 옵디보(Opdivo, 성분명 니볼루맙)와 여보이(Yervoy, 성분명 이필리무맙) 병용요법, MSD(Merck & Co)의 키트루다(Keytruda, 성분명 펨브롤리주맙) 단독요법이 가속 승인을 받아 사용할 수 있다.

1차 치료 승인받은 티쎈트릭에 도전하는 임핀지와 타이비트

티쎈트릭과 아바스틴 병용요법은 넥사바와 비교한 IMbrave150 임상연구를 근거로 2020년 5월 FDA로부터 전신치료 경험이 없는 국소 진행성 절제 불가능한 또는 전이성 간세포암 치료제로 허가를 받았다.

IMbrave150 연구에서 객관적 반응률(ORR)은 티쎈트릭군 28%, 넥사바군 12%였고, 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 각각 6.8개월, 4.3개월(HR=0.59)이었다. 티쎈트릭군에서 전체 생존기간(OS) 중앙값은 아직 도달하지 않았고 넥사바군에서는 13.2개월이었다.

아스트라제네카(AstraZeneca)의 임핀지(Imfinzi, 성분명 더발루맙)는 아직 간세포암에서 적응증을 획득하지 못했지만 또 다른 후보물질인 트레멜리무맙(tremelimumab)과의 병용요법으로 티쎈트릭에 도전하고 있다.

최근 열린 미국임상종양학회 위장암심포지엄(ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium)에서 발표한 HIMALAYA 임상시험에서는 임핀지에 단일 프라이밍 용량(priming dose)의 트레멜리무맙을 추가한 STRIDE 요법을 평가했다. 그 결과 객관적 반응률은 임핀지군 20%, 넥사바군 5%였으며, 무진행 생존기간 중앙값은 각각 3.8개월, 4.1개월, 전체 생존기간 중앙값은 16.4개월, 13.8개월(HR=0.78)로 나타났다.

티쎈트릭 병용요법은 Imbrave-150 연구에서 넥사바 대비 사망 위험을 42% 줄인데 반해 임핀지 병용요법은 HIMALAYA에서 22% 감소시키는데 그쳤다. 반면 HIMALAYA에서 임핀지 병용요법군의 약 31%는 3년 후에도 여전히 생존했으며, 같은 기간 넥사바군은 20% 생존한 것으로 나타났다. Imbrave-150 연구는 18개월까지의 데이터만 가지고 있어 3년 생존율은 아직 알 수 없다.

HIMALAYA 연구에서 임핀지 단독요법도 평가됐으나 넥사바 대비 비열등성만 보이고 우월성을 입증하는데는 실패했다. 임핀지 단독요법의 전체 생존기간 중앙값은 16.6개월로 병용요법 데이터와 꽤 가까웠으나, 사망 위험은 14% 줄이는데 그쳤다.

아스트라제네카는 임핀지 병용요법의 간암 1차 치료 적응증에 대한 승인 신청서를 FDA에 제출했는지 여부는 아직 밝히지 않았으나 현재 규제 논의가 진행되고 있는 것으로 알려져 있다.

아직 초기 데이터지만 저렴한 가격으로 미국 시장을 노리는 릴리(Eli Lilly and Company)와 이노벤트(Innovent Biologics, Inc.)도 간암 데이터를 통해 도전장을 내밀었다. 두 회사는 중국에서 전신 치료 경험 여부 또는 전신 치료 실패 여부에 관계 없이 국소 진행성 또는 전이성 간세포암 환자를 대상으로 타이비트(Tyvyt, 성분명 신틸리맙)와 아바스틴 바이오시밀러 병용요법을 평가한 Ib 연구결과를 발표했다.

이번 연구에서는 두 가지 용량의 아바스틴 바이오시밀러를 병용했을 때 안전성과 효능 데이터를 분석했으며, 병용 치료의 효능을 예측할 수 있는 바이오마커를 확인했다. 타이비트와 아바스틴 바이오시밀러 병용요법은 현재 중국에서 진행성 간세포암 치료제로 승인 받았으며 2021년 보험 등재에도 성공했다.

간암 1차 치료 분야에서 옵디보와 키트루다는 좋은 성적을 거두지 못했다. 옵디보 단독요법을 평가한 Checkmate-459 임상시험은 실패했고, 키트루다와 에자이(Eisai)의 렌비마(Lenvima, 성분명 렌바티닙) 병용요법은 승인된 다른 치료법보다 더 효과적인 근거가 없다는 이유로 FDA로부터 승인을 거절당했다.

현재 MSD는 렌비마 단독요법과 키트루다+렌비마 병용요법을 비교한 연구인 Leap-002 결과를 기다리고 있으며, 이 임상시험은 올해 7월 끝날 예정이다.

옵디보+여보이·키트루다, 간암 2차서 가속승인 넘어 완전승인 가능할까

반면 간암 2차 치료에서는 옵디보와 키트루다가 긍정적인 결과를 보이고 있다.

BMS는 2017년 9월 FDA로부터 넥사바 치료를 받은 환자에서 옵디보 단독요법을 가속승인 받았다. 그러나 확증 연구인 CheckMate-459 결과 전체 생존에 대한 1차 평가변수에서 통계적 유의성을 달성하지 못하며 적응증이 철회됐다. 현재 2020년 3월 가속승인을 받은 옵디보+여보이 병용요법이 아직 남아있다.

MSD는 Keynote-224 연구의 객관적 반응률 및 반응 지속률 데이터를 기반으로 2018년 11월 넥사바 치료 후 2차 치료제로 키트루다 단독요법을 가속 승인받았다.

그러나 후속 연구인 KEYNOTE-240에서 전체 생존 및 무진행 생존의 이중 1차 평가변수를 충족하지 못했다. FDA 항암제자문위원회(ODAC)는 지난해 4월 가속승인을 받은 면역항암제의 승인 지속 여부를 재평가한 회의에서 비록 1차 평가변수 달성에 실패했으나 키르투다 외 치료 옵션이 없는 하위그룹 환자를 중심으로 이뤄졌다는 점에서 승인 유지 결정을 내렸고, 이 환자들에 대한 키트루다의 임상적 이점을 검증할 수 있는 잠재적 확증 시험으로 Keynote-394가 논의됐다.

Keynote-394 연구는 아시아 환자를 대상으로 진행된 임상시험으로 키트루다+지지요법(best supportive care, BSC)은 위약+BSC에 비해 사망 위험을 21% 줄였다. 키트루다군의 전체 생존기간 중앙값은 14.6개월, 위약군은 13.0개월이었고, 2년간 생존한 환자 비율은 키트루다군 34.3%, 위약군 24.9%였다.

비록 사망 위험을 21% 줄였지만 생존기간 중앙값 차이가 1.6개월에 불과하고 반응률은 옵디보+여보이보다 낮으며, 키트루다군에서 위장관 출혈, 자가면역 간염 및 연조직 감염으로 인한 사망 3건이 있었다는 점에서 완전히 긍정적이라고만은 하기 어렵다.

MSD 측은 이번 KEYNOTE-394 데이터를 글로벌 규제 당국과 논의하고 있으며 미국에서 지속 승인을 위한 잠재적인 확증 연구로 평가할 예정이라 밝혔다.

박도영 기자 (dypark@medigatenews.com)더 건강한 사회를 위한 기사를 쓰겠습니다
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