가톨릭대학교 서울성모병원 신장내과 정병하 교수 연구팀이 유전자 가위 기술로 희귀 유전성 콩팥질환인 기텔만 증후군(Gitelman's syndrome)의 유전적 결함을 보완하고 신장 세뇨관 기능을 회복시킨 연구 결과를 국제학술지에 발표했다고 26일 밝혔다.
 
기텔만 증후군은 SLC12A3 유전자 이상으로 발생하는 질환이다. 이 유전자는 콩팥 세뇨관에서 나트륨과 염소의 재흡수를 담당하는 나트륨-염소 공동수송체를 만든다. 이상이 생기면 소변으로 염분이 과다하게 빠져나가 저칼륨혈증과 저마그네슘혈증 등 전해질 이상이 나타난다.

연구팀은 서로 다른 SLC12A3 돌연변이를 가진 환자 2명(15세 남성, 49세 여성)의 혈액에서 유도만능줄기세포(hiPSC)를 만들었다. 이어 CRISPR/Cas9 유전자 가위로 정상 SLC12A3 유전자 전체를 염색체의 '세이프 하버(safe harbor)' 부위인 AAVS1 위치에 삽입했다. 돌연변이를 하나씩 고치는 대신 정상 유전자 한 벌을 넣는 방식이어서 다양한 돌연변이에 적용할 수 있다는 것이 연구팀의 설명이다.
 
교정한 줄기세포를 콩팥 오가노이드로 키워 확인한 결과, 정상 대조군을 100으로 놓았을 때 나트륨-염소 공동수송체 단백질 양은 환자1 오가노이드가 교정 전 55에서 89로, 환자2 오가노이드가 59에서 93으로 높아졌다. 세포막에 자리 잡은 수송체 양도 교정 전 71과 63에서 각각 95와 80으로 늘었다.
 
기능 회복도 관찰됐다. 교정 전에는 안지오텐신 II(Angiotensin II)를 가해도 WNK4-SPAK-OSR1 신호전달체계가 반응하지 않았으나, 교정 후에는 정상 오가노이드와 같은 양상으로 반응했다. 티아지드 계열 이뇨제에 대한 반응도 약물 농도에 비례해 세포 내 나트륨이 줄어드는 방식으로 나타났다.
 
정병하 교수는 "유전자 교정 기술과 환자 맞춤형 줄기세포, 콩팥 오가노이드 기술을 결합해 유전성 콩팥질환의 근본적인 치료 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 있다"고 설명했다.

이어 "현재는 환자 유래 세포와 콩팥 오가노이드에서 가능성을 확인한 개념증명(proof-of-concept) 단계"라며 "향후 유전자 전달 기술과 생리적인 유전자 발현 조절 기술을 발전시키고, 동물모델 등에서 장기간 안전성과 효과를 검증하는 추가 연구가 필요하다"고 강조했다.
 
연구에는 가톨릭의대 장기이식연구소, 신장내과 연구진과 성균관대학교 삼성융합의과학원 이재영 교수 연구팀이 참여했다. 한국연구재단(NRF)과 한국보건산업진흥원(KHIDI)의 지원을 받았으며, 연구 결과는 'Stem Cell Research & Therapy'에 게재됐다.