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    PSEN-1 유전자 돌연변이 환자 혈액에서 얻어낸 NfL수치

    [칼럼] 배진건 배진(培進) 바이오사이언스 대표

    기사입력시간 19.08.23 05:50 | 최종 업데이트 19.08.23 05:50

    사진: 알츠포럼(ALZFORUM) 홈페이지

    [메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 미국을 대표하는 스포츠인 미식축구연맹, National Football League를 줄여서 NFL이라고 한다. 치매의 바이오마커(Biomarker)에도 같은 이름 NFL이 존재한다. 뉴런(Neuron)은 길쭉하고 가지처럼 뻗은 세포의 모양을 하고 있으며, 세포 내부에는 긴 단백질 망으로 된 세포골격을 가지고 있다. 이 긴 단백질 망을 신경미세섬유라고 부르는데 그 중 신경미세사(Neurofilament light, NfL)라고 이름을 붙인 61.3 kD 단백질이 치매를 예측할 수 있는 인자로 관심을 끌고 있다. NfL은 신경원을 형성하는 신경미세섬유의 한 종류이고 여기 NfL은 가벼운 인지능력 손상(Mild Cognitive Impairment, MCI)의 바이오마커다.

    이미 치매로 확정 진단을 받고 나면, 그 후의 치료 방법도 쉽지 않거니와 병의 진행을 되돌리기란 거의 불가능하다. 그렇기에 MCI의 조기 진단이 중요하고, 진단 후에는 더 이상의 퇴행성 진행을 지연시키는 방법이 더 중요하다. 치매의 경우와 마찬가지로 MCI는 질병의 명칭은 아니고, 단지 사고 능력과 정보 처리 능력에 변화를 가져오는 모든 증세를 통틀어 일컫는 용어에 해당된다. 기억력의 문제 발생을 MCI의 가장 흔한 지표로 삼는다.

    지난 2018년 12월 7일 칼럼에 소개했던대로 '미국의사협회 신경학회지(JAMA Neurology)'에 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF) 내의 NfL 농도로 MCI를 정확히 예측할 수 있다는 보고가 실렸다. 그러나 뇌척수액 검사는 긴 바늘을 척추강내 삽입하는 침습적인 방법이고 병원에 가야하는 어려움이 있다. 대신 혈장(plasma)에 존재하는 NfL수치로도 가능하다면 간단한 혈액 체취만으로도 인지기능 손상과 장래 치매 발병을 조기에 진단할 수 있는 길이 열리게 된다.

    지난 25여년 동안 알츠하이머병, AD 연구에 가장 중심이 되어온 이론이 아밀로이드 증폭가설이다. 아밀로이드전구단백 (amyloid precursor protein)인 APP를 encoding하는 유전자의 돌연변이에 의해 매우 드문 형태의 조기 발현형 가족성 알츠하이머병이 발생된다. APP는 두 가지 단백분해 효소(β- and γ-secretase)에 의해 분해돼 베타아밀로이드, Aβ가 생성된다. 가족성 알츠하이머병의 가장 흔한 형태는 presenilin 1(PSEN1) 유전자 돌연변이고 PSEN1은 γ-secretase의 한 요소로서 APP 분해에 중요한 역할을 하고 있다. 이와 같은 과정을 통해 과량 생성된 아밀로이드가 뇌조직 내에 축적되기에 아밀로이드 가설을 뒷받침해주는 증거다.

    지난 7월 14~18일에 미국 LA에서 열린 알츠하이머협회 국제학회에서 미국 피닉스(Phenix)에 있는 배너 알츠하이머 연구소(Banner Alzheimer’s Institute)의 에릭 레이먼(Eric Reiman) 박사가 혈액에 존재하는 NfL에 대해 발표한 내용이 이목을 끌었다. 연구는 2144명의 콜롬비아(Colombia) 국적의 8세부터 77세 사이의 사람들을 조사한 것이고 그들은 공통적으로 PSEN-1 유전자변이를 지닌 가족들이었다.

    유전자변이를 가진 이들은 빠르게는 40대부터 치매의 증상을 보이는 가족들이다. 유전자변이를 가진 사람과 안 가진 사람들의 혈액 NfL 측정의 차이가 빠르게는 22세부터 나타났고 그 후 22년 후에 치매 증상이 시작하는 것이다. 혈액 NfL 수치가 증상이 나타나기 전에 빠르게 올라가기 시작하면 나중에 인지능력 저하와 뇌가 쪼그라지는 것을 예측할 수 있다.

    콜롬비안 코호트는 PSEN1 E280A가 유전되는 크게 나눠 25 가족으로 구성돼 있다. 22년 전에 콜롬비아 뇌과학자인 프란시스코 로페라(Francisco Lopera)교수가 학회에 보고한 이후 계속 그들을 조사 관찰했다. 과학자들은 변이유전자를 지닌 사람들은 아이 시절부터 무언가 남달랐고 30대 후반부터는 인지기능이 떨어지는 것을 관찰했다. 약간 편차가 있지만 평균적으로 이들의 인지기능손상(MCI)이 44세이고 치매의 시작은 49세다.

    콜롬비아 메데진(Medellin)에 위치한 알츠하이머 예방 이니셔티브(Alzheimer Prevention Initiative, API)에 5846명이 연구를 위해 등재됐고 1192 변이유전자 보유자가 등록됐다. 아직 1119명이 생존하며 6명은 동종접합(homozygotes)이다. API는 등록된 변이유전자 보유자의 혈액과 DNA샘플 뿐만 아니라 일부의 뇌 스캔과 CSF 까지 가지고 있다. 더구나 504명의 참가자에 대해서는 매 5년마다 채취한 혈액 샘플도 가지고 있다. 그러기에 API는 참으로 치매연구를 위한 풍부한 자원을 가졌다.
     
    이번 연구를 위해 1074명의 변이유전자 보유자를 고르고 성별과 나이에 맞춰 보유자가 아닌 일반인을 골라 ‘ultrasensitive single molecular array(SIMOA)’로 NfL을 조사했다. 조사자의 평균 나이는 30세이고 가장 어리게는 8살부터 많게는 70대까지였다. 평균 혈장 NfL 수치는 변이유전자 보유자는18 pg/ml이고 비보유자는 9 pg/ml이다. 이 차이는 통계적으로 유의한 숫자였다.

    전체적으로 데이터를 분석하면 기대되는 대로 나이가 많아질수록 NfL이 높았지만 보유자는 더 높아졌다. 선형 회기(Linear regression) 분석에 따르면 커브는 22세부터 차이를 보였으며 MCI가 시작되기 22년 전이었다. 연구자들은 504 변이유전자 보유자들을 따로 분석하여도 NfL이 오르기 시작하는 시기가 MCI가 시작되기 22년 전이었다.

    혈장 NfL이 환자의 병증 진행을 예견한다. 38명의 인지능력 손상 환자와 119명의 아직 손상이 안된 보유자를 5년 이후에 임상 조사하였을 때 38명은 NfL이 3배나 더 높아졌고 119명보다 해마다 증가율이 13배나 높았다.

    신경미세섬유가 파괴되면 NfL단백질이 잘라 나와 CSF로 이동하게 되고 이어 피로 이동하게 된다. 이번 결과로 기대하기는 혈장 NfL 바이오마커 분석을 통해 상대적으로 저렴하고 빠르고 쉽게 미래 치매 진행을 예견할 수 있다. 또한 신경퇴행염증질환 신약개발을 위한 임상 참가자를 등록하는 도구로도 유용하게 쓰일 수 있다. 이번 NfL 분석이 혈장에서 많은 사람을 대상으로 처음 얻은 바이오마커 연구이다. 치매 연구를 위해 풍부한 자원을 가진 API는 다음 혈장 바이오마커 연구로 p-Tau181을 주목하고 있다. 어떤 연구 결과가 나올지 기대된다.


    ※칼럼은 칼럼니스트의 개인적인 의견이며 본지의 편집방향과 일치하지 않을 수 있습니다. 
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