순천향대학교 부천병원 류마티스내과 정성수·전찬홍·정혜민 교수팀이 류마티스질환 치료 불응성을 설명하는 수학적 모델을 개발했다고 25일 밝혔다.

연구팀은 여러 치료제를 사용해도 호전되지 않는 난치성 류마티스질환의 원인을 단일 염증 경로가 아닌, 면역·신경·대사·세포 스트레스 등 여러 생물학적 시스템의 상호작용으로 설명하는 ‘3축 통합 프레임워크(3-Axis Integrative Framework, 3-AIF)’를 제시했다.

류마티스 관절염과 루푸스 등 자가면역 질환은 최신 생물학적 제제와 표적치료제 개발에도 불구하고 상당수 환자가 치료에 반응하지 않거나 재발하는 ‘치료 불응성’ 문제를 안고 있다. 2021년 유럽류마티스학회(EULAR)가 난치성(D2T, difficult-to-treat) 류마티스 관절염 개념을 공식 정의했으나, 그 발생 원인은 아직 명확히 밝혀지지 않은 상태다.

기존 치료는 특정 사이토카인이나 면역 경로를 하나씩 차단하는 방식이었으나, 실제 임상에서는 염증 수치가 정상인데 통증과 기능 저하가 심하거나 증상이 호전됐는데 염증 지표가 남는 환자가 관찰됐다. 이에 연구팀은 치료 불응성이 특정 경로의 문제가 아닌, 여러 시스템이 상호작용하며 질병 상태를 유지하는 ‘시스템 수준의 병태’라는 가설을 세웠다.

모델은 인체의 복잡성을 ▲장 점막·미생물·면역 관용 ▲신경·지방조직·면역세포 ▲세포 대사·스트레스 반응 등 3가지 생물학적 축과 6개 핵심 변수로 요약했다. 시뮬레이션 결과, 인체 상태는 건강과 질환의 이분법적 구조가 아니라 ‘건강 상태’, ‘잠재적·아관해 상태’, ‘만성 활동성 질환 상태’, ‘치료 불응성 상태’ 등 여러 안정 상태를 갖는 것으로 나타났다. 각 상태는 독립적인 안정성을 가지며, 같은 진단명을 가진 환자라도 유전적 배경과 환경 요인, 질환 경과에 따라 서로 다른 상태에 정착해 치료 반응이 극단적으로 달라지는 것으로 분석됐다.

특히 자극이 일정 수준을 넘으면 시스템 전체가 질환 상태로 이동하고, 자극이 더 강해지면 치료 불응성 상태로 전환됐다. 한 번 질환 상태로 전환된 뒤에는 초기 유발 자극을 줄이는 것만으로는 건강 상태로 쉽게 되돌아가지 않는 ‘히스테리시스(hysteresis·이력현상)’가 발생했다. 이는 이력현상이 발생하기 전 조기 진단과 치료의 중요성을 수학적 관점에서 뒷받침하는 결과다.

질병 상태에 가장 큰 영향을 미치는 상위 3개 파라미터(Parameter)는 모두 ‘신경·지방조직·면역세포 축’에 집중됐다. 그중 미주신경을 통한 부교감신경의 염증 조절이 가장 중요한 조절 요소로 나타나, 최근 국제적으로 활발히 연구되는 미주신경 기반 신경면역 조절 치료 연구 방향과 일치했다. 연구팀은 단일 축 제거 분석을 통해 다중안정성과 이력 현상이 축간 결합에서만 발현됨을 확인했다. 또한 류마티스관절염, 루푸스, 강직척추염, 피부근염, 전신경화증 등 5개 질환 환자의 유전자 공개 데이터 6건을 분석한 결과, 류마티스관절염 환자의 혈액과 활막 조직에서 모델이 예측한 유전자 패턴이 뚜렷하게 이상 발현됨을 확인해 모델의 타당성을 검증했다.

정성수 교수는 “이번 연구는 난치성 류마티스질환 문제를 개별 유전자나 세포 수준을 넘어 시스템 전체 관점에서 이해하고자 한 첫 연구”라며 “단일 경로 표적 치료가 한계에 부딪히는 이유와 여러 축을 동시에 조절하는 치료 전략의 필요성을 제시했다”고 설명했다. 이어 “향후 치료불응성 류마티스관절염 환자를 선별해 장기적인 임상·다중오믹스 데이터로 모델을 검증하면, 환자별 치료 불응성을 주도하는 생물학적 축을 파악해 정밀 맞춤형 치료가 가능할 것으로 기대한다”고 말했다.

이번 연구 결과는 ‘류마티스질환 치료 불응성에 대한 시스템 수준 가설로서의 다중 안정 끌개 역학(Multistable attractor dynamics as a systems level hypothesis for treatment refractoriness in rheumatic disease)’이라는 제목으로 영국 스프링거 네이처(Springer Nature)가 발행하는 국제학술지 ‘npj Systems Biology and Applications’ 최근 호(2026. Aug. 15)에 게재됐다.