⊙ 스타틴의 지질저하 이외의 효과에 대하여
유규형: 심부전에서 지질 수치가 낮은 사람은 오히려 예후가 나쁘고 스타틴을 사용하면 예후가 좋습니다. 스타틴의 지질저하 효과에 의하면 나쁜 영향을 미쳐야 하나 실질적으로는 예후가 좋게 나타납니다. 그렇다면 이것은 스타틴이 지질저하효과 이외의 효과를 가지고 있기 때문으로 생각할 수 있는지에 대해 얘기해 보도록 하겠습니다.
김재중: 악액질 상태의 환자는 예후가 나쁘고 체중저하가 심합니다. 그 그룹이 콜레스테롤수치가 낮은 그룹인데, 콜레스테롤 저하 자체가 심부전의 병태생리에 영향을 미친 것이기 보다는 콜레스테롤 수치가 낮은 것을 하나의 marker로 생각해 환자가 영양이 나쁘고 악액질 상태로 진행성 심부전이라는 것을 의미한다고 생각해 볼 수 있습니다. 가만히 두어도 콜레스테롤 수치가 낮은 사람은 영양이 나쁘고 질병이 진행되어 있다는 것으로 당연히 예후가 나쁠 것이고 콜레스테롤을 저하시키는 치료가 환자를 악액질 상태 또는 영양을 안 좋게 만드는 것은 아니므로 다른 문제라고 생각합니다.
유규형:다른 분들 생각은 어떠신지요?
최동주:저도 김재중 선생님 말씀에 전적으로 동의하는데, 기본적인 콜레스테롤 수치는 그사람이 원래 가지고 있는 자신의 factor이고 같은 조건에서 콜레스테롤이 어느 정도 높은 그룹에서 콜레스테롤을 저하시키는 것은 이로운 효과로 되어 있습니다. CORONA 연구에서도 체질량지수가 높으며 젊고 혈압도 높은 사람들에서 효과가 좋았고, 베타차단제도 용량을 높게 쓸 수 있는 환자일수록 심박동도 높고 혈압도 꽤 높아 용량의 증가를 받아들일 수 있으므로 효과가 좋게 나타납니다. 따라서 심부전 환자라도 그 환자의 기본적인 특성이 중요하며 같은 조건일 경우 베타차단제, ACE 억제제, 스타틴과 같은 약물을 쓸 수 있어서 중재(intervention)할 수 있는 것이 효과를 더 얻을 수 있을 거라고 생각합니다.
유규형:스타틴의 지질저하효과 외의 다른 효과는 무엇입니까?
최동주:CORONA 연구에서도 심근경색이나 뇌졸중의 발생이 감소한 것은 동맥경화 관련효과로 보이며 주요하게는 LDL-C 감소효과가 클 것이라고 생각합니다. 스타틴을 얘기할 때 다면적(pleiotropic) 효과, 지질저하효과를 얘기하지만 지질저하효과가 먼저인 것으로 통일되어 있습니다. CORONA 연구에서도 보면 염증인자가 감소되어 그런 효과가 전혀 없다고 말할 수는 없지만 짧은 연구기간 동안 말기 심부전 환자에서 눈에 보일 정도의 영향을 미친 것은 지질저하효과가 아닐까 생각합니다.
⊙ 심부전의 표준 치료제로서 스타틴의 가능성
유규형:비허혈성 심부전이나 허혈성 심부전 환자 모두에서 스타틴은 효과를 나타냈습니다. 스타틴이 심부전의 표준치료로 자리매김할 수 있는 가능성에 대해서는 어떻게 생각하십니까?
최동주:원래 CORONA 연구의 목적이 지질저하효과와는 관계없이 심부전에 스타틴의 투여시 심부전의 예후를 알아보는 것으로, 결과가 좋게 나올 것으로 예상했지만 그렇지 않았습니다. 사실 이 그룹은 허혈성 심질환 환자를 대상으로 했기 때문에 지금까지 나온 데이터를 가지고 비허혈성 심질환을 논하는 것은 아직까지 무리가 있다고 생각합니다. 비허혈성 환자를 따로 모아서 연구를 해야지만 지질저하효과때문인지, 다면효과때문인지 결론이 나지 않을까 생각합니다.
유규형:다른 의견이 있으시면 말씀해주시기 바랍니다.
백상홍:선진국에서 입원환자수가 가장 많은 질병군을 차지하는 심부전의 반복적인 재입원이 그 횟수나 의료비용에 있어서 부담이 된다는 관점에서 치료결과(outcome)가 나온다면 다행이지만 치료결과와는 별도로 심부전 재입원의 횟수나 기간을 감소시키는 점에 대한 비중을 적게 주는 것은 문제가 있다고 생각합니다. 스타틴의 지질저하효과에 의한 동맥경화성 혈관질환을 감소시켜준 것은 당연히 기대할 수 있는 것이고 그외에 추가적으로 동맥경화성 혈관보호작용과 큰 상관없이 심부전환자의 재입원 횟수와 기간을 감소시켰다는 것은 그 자체로 상당한 의의가 있다고 생각합니다.
유규형:CORONA 연구의 디자인은 어떠한지요?
서홍석:스타틴의 지질저하효과와 항염증 작용은 mevalonate pathway와 밀접한 관련을 가지고 있습니다. Circulation 등에 발표된 내용에 따르면, LDL-C 수치가 극히 낮은 사람에게 스타틴 사용시 모든 원인으로 인한 사망률을 감소시켰으며 LDL-C 수치가 낮아서 약물을 복용하지 않은 군의 예후가 가장 안 좋은 것으로 나타났습니다. 이번 CORONA 연구에서도 스타틴 투여로 동맥경화성 혈관질환은 감소시킬 수 있었지만 우리가 조명하고자 했던 그 외의 다른 효과에 대한 것에는 아쉬움이 많은 연구였습니다.
연구디자인에서 고령의 환자를 선택한 것에 대해 의문점을 가지고 있습니다. 실질적으로 75세 정도의 고령 환자에서는 콜레스테롤 수치가 높은 환자가 더 오래 산다고 합니다. 빠른 결과를 보기 위해서 진행성 심부전 환자에 고령이라는 고위험군을 선택하였으나 오히려 반대의 결과가 나타나 study population 선정에 아쉬움이 납습니다.
또한 고령의 환자군에서는 LDL-dependent 보다는 HDL-dependent가 더 많은데, 물론 저용량을 사용한 것이 안전성을 고려한 것이지만 차라리 그룹을 나눠 고용량을 사용한 시험을 했다면 일부 환자군에서라도 심부전에서 스타틴의 지질저하효과이외 효과를 발견할 수 있지 않았을까 생각됩니다.
전은석:연구의 negative한 측면은 일차 및 이차종말점에서 사망률과 이환율을 같이 합치지(combine) 못한 것을 들 수 있으며, 그럼에도 불구하고 동맥경화성 Event 는 많이 줄였습니다. LDL-C과 CRP를 줄이고 심혈관계 사건을 줄였다는 것은 긍정적입니다. 임상적으로 적용할 때, 예를 들어 70세 이상의 허혈성 심질환 환자로 LDL-C이 그렇게 높지 않을 경우 어떤 스타틴이 가장 안전할 것인가라고 한다면 허혈성 심질환에 허혈성 심근병증이 있고 고령의 환자에 가장 안전한 스타틴은 rosuvastatin 10mg일 것이라고 말할 수 있습니다. 연구 디자인 당시 NECP 가이드라인이 나오지 않아 LDL-C 수치가 지금 가이드라인에 비해 높은 편이므로 그런 면에서 긍정적이라고 생각합니다. 디자인 측면에서 용량을 다양하게 사용하지 않은 것이 아쉽고 저용량의 스타틴을 사용해서는 LCL-C, CRP를 낮추어 혈관계 사건을 감소시킬 수 있지만 심근에 직접적인 영향을 미치는 효과는 없을 것으로 생각됩니다.
유규형:
Rosuvastatin 10mg이 상용량으로 아주 낮은 용량은 아닙니다. 대부분의 스타틴 연구에서 빠른 효과를 얻기 위해 고용량을 사용하였는데 TNT 연구에서는 atorvastatin 80mg을 사용했습니다.
전은석:TNT와 비교하면 rosuvastatin 40mg을 사용해야 atorvastatin 80mg과 용량이 맞는 것입니다. 많은 연구에서 고용량일수록 빨리 regression이 오는 걸로 보고되었습니다. 저용량의 rosuvastatin으로는 TNT 연구와 직접적으로 비교하는 것이 무리가 있습니다.
⊙ 허혈성 심근병증에 대한 Rosuvastatin의 효과
유규형:허혈성 심근병증을 가지고 있으며, 고령의 수축기 기능이 나쁜 환자에서 스타틴 중 rosuvastatin이 도움이 될 것이며 안전하다는 것에는 합의가 되었는데, 이를 실제 의료현장에서 적용할지에 대해서는 비용효과적인 면을 생각해 봐야 합니다. 임상실제에서의 사용 가능성에 대해 토론을 부탁드립니다.
김재중:나이가 77세 미만, 체질량지수가 26 이상, 수축기 혈압이 낮지 않은 사람에게 효과가 있었고 고령으로 체질량지수가 낮고 혈압이 낮은 사람에서는 효과가 없었습니다.
신경호르몬 차단제는 심부전의 진행에 직접적으로 작용하여 3년 정도면 효과를 나타내나 스타틴은 신경호르몬을 차단하는 것이 아니라 신경호르몬이 차단되어 있는 상태에 추가되는 것이므로 3년의 기간에 젊고 체질량지수나 수축기 혈압이 괜찮은 그룹에서는 효과가 더 나은 것으로 나타났습니다.
스타틴은 다른 신경호르몬 차단제보다 효과를 나타내는데 시간이 더 오래 걸릴 수 있으므로 시간이 오래 걸리는 것을 견딜 수 있는 그룹에서는 효과가 있으며 그런 그룹을 선별하여 시험을 하면 충분히 긍정적인 효과를 얻을 수 있을 것입니다.
유규형:이번 연구를 통해서 clinical implication을 따진다면 어떤 것이 있을 수 있습니까?
백상홍:이번 연구에서 대상자의 80% 이상이 표준치료를 받았습니다. 하지만 현실적으로는 표준치료인 베타차단제나 RAS 차단제를 여러 가지 이유로 사용하지 못하는 환자들이 분명히 있습니다.
세부그룹 분석을 할 때 완전한 표준치료를 받지 못하는 환자들에서는 스타틴이 하나의 치료제로 대신 사용될 수 있는 거니까 그런 그룹에서는 충분히 긍정적인 데이터를 얻을 수 있을 것입니다.
유규형:Val-HeFT, CHARM added 연구가 나오면서 ACE 억제제와 ARB의 병용치료가 도움이 될 것이라고 했는데, 실제 외국의 데이터를 보면 추가요법에 의한 효과는 10% 정도로 적은 편입니다.
스타틴이 허혈성 및 비허혈성 심질환 모두에 도움이 되지만 전향적, 무작위로 실시된 것은 CORONA 연구가 처음입니다. 이번 연구결과를 근거로 rosuvastatin이 허혈성 심근병증으로 수축기 기능이 떨어져 있으며, LDL-C 수치가 아주 낮지 않은 환자에서는 사망률을 개선하는데 도움이 줄 수 있는 표준치료로 자리매김을 할 수 있지 않을까 생각됩니다. 향후 세부분석 결과가 나온다면 좀 더 세분화된 그룹의 환자에서 사용할 수 있지 않을까 생각됩니다.
최동주:Rosuvastatin이 심부전으로 인한 입원율을 감소시킨 결과에 의미를 둘 수 있으며 고령의 심부전 환자군에서 비치명적 심근경색과 뇌졸중의 발생을 감소시키는 효과가 나타났습니다. 또한 고령의 심부전 환자에서도 안전하고, 이외의 sub-group에서는 더 유익하게 사용할 수 있습니다.
유규형:심부전에서 스타틴의 사용에 대해 자세히 알아보는 좋은 시간이 되었고, 심부전전문가로서 향후 심부전 환자들에게 사용할 수 있는 또 하나의 무기를 제공받은 것은 기쁜 마음이 있습니다. 오늘 참석하셔서 좋은 의견 주신 선생님들께 감사드립니다.