만성 심부전에서 교감신경은 처음에는 심부전에 대한 보상작용으로 작용하지만 말초혈관의 수축, 자동성의 증가, 심비대 등으로 인한 여러 문제가 발생되어 결국은 심부전을 진행시킨다.
  이와 관련하여 아드레날린성 신경을 차단하면 심부전의 진행이 중지될 것이라는 연구도 있었다.
  안정한 NYHA Class Ⅳ인 환자를 대상으로 한 COPERNICUS 연구에서 위약에 비해 베타차단제인 carvediolol을 사용 시 총 사망률이 35% 감소하는 것으로 나타났다. 따라서 NYHA Class Ⅳ에 속하더라도 울혈
  이 없으면서 안정한 환자에게는 베타차단제를 사용함으로써 사망률을 낮출 수 있음을 알 수 있다.
  베타차단제를 투여한 후 환자의 운동시 최대 심박동 변화율(change in peak exercise heart rate, %)과 최대 기능능력의 변화율(Change in maximal functional capacity(%))을 선택적 베타차단제인 metoprolol, 비선택적이며 혈관이완작용이 있는 bucindolol, 비선택적이면서 알파차단작용이 있는 carvediolol에서 비교한 결과, 선택적 베타차단제가 운동능력을 더 많이 개선시키는 것으로 나타났다.
  또한 COMET 연구에서는 metoprolol과 carvedilol을 투여한 후 총 사망률을 비교한 결과 carvediolol의 효과가 더 좋게 나타나 베타차단제간에도 효과의 차이가 있음을 보여 주었다.
  MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment) 연구에서는 경증~중등증의 심부전(EF＜35%) 환자를 대상으로 carvediolol의 효과를 조사하였는데, 용량을 증가시킬수록 좌심실 수축기능이 향상되었으며 6개월 사망률에서 carvediolol 25mg을 1일 2회 투여하는 경우가 가장 낮은 사망률을 나타내었다.
  베타차단제는 안정한 NYHA Class Ⅱ~Ⅳ의 환자들에게 권장되며, 급성 심근경색 후 좌심실의 수축기 기능부전이 있는 경우에는 Class Ⅰ에서도 사용할 수 있다. 심부전 환자에서 베타차단제들 간에도 임상 효과에 차이가 있으므로 FDA에서는 심부전 치료약물로 bisoprolol, carvedilol, metoprolol succinate를 승인하였으며, nebivolol은 유럽에서 인정되었다.
  RAAS (renin-angiotensin-aldosterone system)에 작용하는 약물을 살펴보면, renin 분비를 차단하는 것으로 디곡신과 베타차단제가 있고 ACE 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor), ARB (angiotensin II receptor antagonists), spironolactone이나 현재 임상중인 eplerenone와 같은 aldosterone 길항제가 있다[그림 1]
  ACE 억제제는 모든 단계의 만성 심부전에 원인에 관계없이 효과를 나타낸다. Aldosterone은 심근섬유화, 심실성 부정맥, 심장돌연사 등을 일으킬 수 있다.
  RALES 연구에서는 ACE 억제제에 aldosterone 길항제를 같이 투여한 결과 위약에 비해 생존율이 27~28% 증가하였고, 특히 심장돌연사가 많이 감소한 것으로 나타나 중증 심부전 환자에게 aldosterone 길항제의 사용이 권장된다.
  Aldosterone 길항제인 spironolactone은 androgen과 progesterone 수용체에 친화성이 있어 여성형 유방이나 발기부전과 같은 부작용을 발생시킬 수 있으며, 이에 선택적 aldosterone 길항제인 eplerenone이 개발되었다.
  ACE 억제제는 초창기부터 연구가 많이 진행되었으나 ACE 억제제의 사용으로도 만성 심부전 환자에서의 사망률은 여전히 높게 나타났다. 이는 RAAS가 완전히 차단되지 않기 때문으로 보인다. Angiotensin II 수용체를 직접 차단하는 ARB와 ACE 억제제를 직접적으로 비교한 ELITE-II 연구에서는 두 약물간 잇점에 차이가 없는 것으로 나타났다.
  OPTIMAAL연구에서는 급성 심근경색 후 좌심실 기능에 대한 captopril 150mg과 losartan 50mg의 효과를 비교하였는데, 통계적으로 유의하진 않지만 losartan군에서 사망률이 더 높게 나타났고, VALIANT 연구에서도 catopril 150mg과 valsartan 320mg을 비교한 결과 captopril 효과가 열등하지 않은 나타났다.
  ACE 억제제를 사용할 수 없는 환자에게 ARB를 사용한 CHARM alternative 연구에서는 위약에 비해 사망률을 23% 감소시키는 효과를 나타냈다. ACE 억제제를 사용하면서 ARB를 추가하는 연구로는 만성 심부전 환자를 대상으로 한 Val-HeFT, CHARM added 연구가 있고, 급성 심근경색 후 좌심실 부전 환자를 대상으로 한 VALIANT 연구가 있지만, ARB로 인한 추가적인 효과는 없는 것으로 나타났다.
  Val-HeFT 시험에서는 valsartan 추가 투여시 일차 종말점인 모든 원인으로 인한 사망은 위약과 비교해 거의 차이가 없었으나 총 사망률과 이환율이 13.3% 감소하였다. 이후 candesartan을 추가한 CHARM added 연구에서는 심혈관계 사망과 심부전으로 인한 입원율이 위약대비 감소하였다.
  따라서 ARB는 심부전 환자에서 사망률과 이환율을 감소시키는데 ACE 억제제와 동등한 효과를 나타내지만, ACE 억제제가 오랫동안 연구되었고 비용도 더 저렴하기 때문에 처음부터 ARB를 권장하지는 않고 ACE 억제제를 사용할 수 없는 환자에 권고된다. 또한 베타차단제와 ACE 억제제를 사용하는데도 여전히 증상이 있고 심부전으로 인한 입원 등의 경우에는 적극적으로 ARB를 사용할 수 있다.
  관상동맥질환 환자에게 스타틴을 투여한 연구에서 시간이 경과됨에 따라 관상동맥질환 사망, 비치명적 심근경색, PCTA/CABG의 발생률이 위약대비 감소하는 것으로 나타나 질환의 진행을 변화시키는 것으로 보고되었다.
  ACE 억제제를 투여한 후 10년 동안 추적관찰한 CONSENSUS 연구에서는 초기에는 사망률이 감소하였으나 나중에는 위약과 유사한 사망률을 나타내 심부전의 자연진행이 바뀌지 않는 것을 볼 수 있다. 이렇게 효과가 감약되거나 없어지는 것은 RAS나 아드레날린성 신경과 같은 신경호르몬체계가 완전히 차단되지 못하거나 혹은 우리가 알지 못하는 또 다른 신경호르몬체계가 있거나 또는 질병 자체가 발전하는 것이라고 볼 수 있다.
  Vasopeptidase 저해제는 ACE와 NEP를 동시에 저해하여 angiotensin II는 감소시키고 ANP는 증가시켜 작용을 나타낸다. Vasopeptidase 저해제인 omapatrilat와 enalapril과 비교한 시험에서 enalapril보다 더 나은 효과를 나타내지 못했다.
  Endothelin은 강력한 혈관수축제로 심부전 진행을 촉진하는 물질로 endothelin 길항에 대한 임상시험을 실시한 결과 긍정적인 효과를 거두지 못하였다. 염증반응에 관여하는 TNF-α를 차단하는 soluble TNFR나 monoclonal Ab를 가지고 만성 심부전에 대한 효과를 연구하였지만 좋은 결과를 얻지 못하였다.
  따라서 현재까지는 RAS나 아드레날린성 신경을 차단하는 것 외의 추가적인 신경호르몬 치료로는 추가적인 아점이 없어 한계에 도달한 것으로 보인다[그림 2]