진종성* 이학박사

의약품의 사전인 미국약전(USP), 유럽약전(EP), 대한약전(KP) 등의 책 또는 CD를 펼쳐보면 의약품의 각 성분에 대한 정보에 성분명이 있고 바로 아래 구조식을 대부분 볼 수 있을 것이다. 무심코 지나는 정도의 관심이라 할지라도 구조식에 실선 대신에 쐐기모양(또는)을 쉽게 볼 수 있을 것이다. 이것은 분자를 구성하는 원자들의 3차원적 배열을 나타내는 것으로 실제 의약품의 성분으로 사용되는 화합물들은 이러한 입체적 구조를 갖는데 카이랄의약품을 이해하려면 이러한 구조식을 갖는 성분에 대하여 접근하면 될 것이다. 그런데 각 페이지 마다 절반 이상의 성분들이 이러한 3차원 구조로 표현되어 있음을 볼 수 있다. 따라서 의약품으로 사용되는 성분들의 반 이상이 카이랄의약품으로 구성되어 있다는 증거가 될 수 있을 것이다.

■ 카이랄(Chiral)?

카이랄(Chiral)이란 왼손과 오른손이 서로 겹칠 수 없는 거울상의 관계에 있음에 비유된 그리스어로 「손」을 의미한다.
이러한 의미로 의약품 중에서 어떤 두 분자가 서로 겹칠 수 없는 3차원적 구조에 기인하여 거울상의 관계에 있을 때 「카이랄의약품(Chiral drug)」으로 분류한다.
아기가 자신의 모습이 거울에 비춰졌을 때 마치 또 다른 자신과 닮은 아기가 반대쪽에서 바라보고 있는 것으로 생각하여 거울 뒤쪽으로 다가가곤 하는 것을 보았던 경험이 있을 것이다. 이와 같이 카이랄의약품은 의약품을 구성하는 어떤 화합물이 원소와 원소들 사이의 결합방식 혹은 결합순서는 동일하지만 원소들의 공간배열의 차이 때문에 서로 완전히 겹치지 않는 거울상을 가질 때 거울상이성질체 또는 광학이성질체(Enantiomers)라 하고 이러한 두 거울상이성질체는 보통의 조건에서는 동일한 성질을 나타낸다.

그림 1. 거울상 관계의 카이랄 분자 모형도

그림 1을 살펴보면, 왼손 위에 있는 분자의 공간적 배열을 보면 탄소(C)원자를 중심에 두고, 수소(H) 원자를 뒤로 하여 아민(NH2)기, 카르복시산(COOH)기, 알킬(R)기를 차례대로 따라 가보면 「반시계방향」으로 돌아간다. [(S)-이성질체]
반면에, 왼손 위 분자의 거울상 관계에 있는 오른손 위 분자의 배열을 동일한 방법으로 탄소(C)를 중심에 두고, 수소(H) 원자를 뒤로 하여 아민(NH2)기, 카르복시산(COOH)기, 알킬(R)기를 차례대로 따라 가보면 왼손 위 분자와 반대로 「시계방향」으로 돌아감을 알 수 있다. [(R)-이성질체]

■ 생체는 카이랄 환경

이러한 거울상이 존재하는 이성질체 의약품은 카이랄의약품에 해당하는 것으로 두 거울상이성질체는 카이랄 환경이 아닌 보통의 조건에서는 물리적, 화학적 성질이 동일하지만, 그림 2와 같은 카이랄 성분 화합물이 서로 결합하여 구성되어 꼬인(Helix) 형태의 DNA, 그리고 (L)-아미노산으로 구성되어있는 단백질 등으로 인한 카이랄 환경인 생체 내에서는 각각 다른 생리 활성을 나타내는 의약품으로 인식되는 다른 화학물질이나 다름없다.

그림 2. DNA 및 (L)-알라닌의 입체적 분자구조

따라서 (L)-아미노산, (D)-당 등 카이랄 화합물로 구성되어 있는 신체는 본질적으로 비대칭이기 때문에 광학적으로 순수한 형태의 카이랄 환경을 제공한다. 따라서 두 거울상이성질체로 구성된 카이랄의약품은 신체 내의 작용기전에서 각각 서로 다른 입체적 결합형태를 갖게 되어 약리학적 효과가 다른 부분입체이성질체(Diastereomer)를 각각 나타낼 것이다.

■ 카이랄의약품의 부작용으로 알려진 예

생리활성을 다르게 나타내는 카이랄의약품을 예를 들어 살펴보면, 인공감미료인 아스파탐의 한 이성질체는 설탕보다 160배 정도의 단맛이 나지만 거울상 관계의 다른 이성질체는 맛이 쓰다.
카이랄의약품으로 쓰이는 경우에도 한 이성질체는 질병을 치료하는 약으로 작용하지만 다른 이성질체는 약효가 없거나 부작용이 심하게 나타나는 경우가 많이 알려져 있다.
대표적인 예로 신경안정제인 탈리도마이드(thalidomide)의 (R)-이성질체는 좋은 약리 활성을 나타내지만 (S)-이성질체는 임산부가 복용하였을 경우 태아기형을 유발시키는 부작용으로 1950년대 말 유럽에서 판매되다가 심각한 비극을 초래한 바 있다.

또한 소염진통제 중에서 베녹사프로펜(Benoxaprofen)은 (S)-이성질체만 약리 활성을 가지고, (R)-이성질체는 체내 대사 과정에서 (S)-이성질체로 전환되어 나이 많은 환자에게 대사 및 배설속도를 느리게 함으로써 심한 간장 장애를 유발 시킨다. 미국에서 이 의약품을 복용한 26명이 사망하는 사고가 발생하여 베녹사프로펜을 원료로 하는 의약품이 판매 금지된 일이 있었다.
혈액응고 방지제로 쓰이는 와파린은 두 거울상 이성질체가 혼합된 상태로 투여되고 있으나, (-)-이성질체가 (+)-이성질체 보다 5배 정도의 효력이 더 좋은 것으로 알려져 있다.
β-차단제(Beta-adrenergic blocking agent)인 프로프라놀롤(propranolol)의 경우도 (-)-이성질체가 (+)-이성질체 보다 100배 정도 효력이 더 좋은 것으로 알려져 있다.
그리고 항생제인 클로람페니콜은 네가지 입체 이성질체가 가능하나 오로지 L-(-)-threo 형태의 거울상 이성질체만이 강력한 항생제의 활성을 가지는 것으로 밝혀져 있다.
이와같이 카이랄의약품의 다른 생리활성에 관한 또 다른 예들은 표 1로 간단하게 정리하였다.

표 1. 카이랄의약품의 절대배열에 따라 다른 생리활성을 나타내는 예

성분명	절대배열	효 과
암페타민	(+)	중추신경 자극제
암페타민	(-)	비활성
에스트론	(+)	에스트로젠 호르몬
에스트론	(-)	비활성
아스파라진	(R)	단맛
아스파라진	(S)	쓴맛
도파	(L)	파킨슨씨병 치료제
도파	(D)	비활성
페니실아민	(D)	항관절염성 치료제
페니실아민	(L)	심한 독성
티록신	(S)	갑상선 호르몬
티록신	(R)	항고콜레스테롤성 치료제
에탐부톨	(S,S)	항결핵성 치료제
에탐부톨	(R,R)	실명 유발

<절대배열 명명법에 관한 이해>
1) (R,S)-명명법 : 카이랄 탄소 주위의 네 치환체들의 절대배열을 나타내기 위하여 Cahn-Ingold-Prelog에 의하여 제안된 명명법이다.
2) (D,L)-명명법 : Fisher 투영식에 따라 탄수화물의 카이랄 탄소에 붙어 있는 치환기의 우선순위를 주어 카이랄 탄소의 오른 쪽에 가장 높은 번호가 있으면 D, 왼쪽에 있으면 L로 표기하며, 아미노산의 절대배열에서 R은 D로 S는 L로 표기하기도 한다.
3) (＋,－ 또는 d,ℓ)-명명법 : 카이랄분자 중 평면편광의 편광면을 오른쪽으로 회전시키는 분자를 우선성(dextrorotatory)이라고 하고 d-(＋)로 표시하며, 평면편광의 편광면을 왼쪽으로 회전시키는 분자를 좌선성(levorotatory)이라 하고 ℓ-(－)로 표시한다.

■ 하나의 광학이성질체로 구성된 카이랄의약품의 증가

따라서 최근에는 카이랄의약품의 경우 두 거울상이성질체 중에서 하나의 이성질체만을 얻으려는 노력이 연구분야에 활발하게 진행되어 산업체로 그 기술들이 이전되고 있는 실정이다. 이러한 결과들은 표 2의 카이랄의약품의 년도 별 현황을 살펴보면 보다 정확하게 이해할 수 있다.

표 2. 카이랄의약품의 년도 별 현황

Bristol, J. A. And Doherty, A.M.(eds) To Market, To Market in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vols 25-36 (Academic Press, San Diego, California, 1990-2001)

표 2에서 볼 수 있듯이 두 거울상이성질체가 섞여있는 라세미체등(Racemates etc)의 파란색 막대는 최근으로 오면서 점차 그 비율이 줄어들고 상대적으로 광학적으로 순수한 형태인 하나의 거울상이성질체(Single enantiomer)로 구성되어있는 연두색 막대는 증가됨을 볼 수 있다.

지금까지 입체화학에 대한 이해가 부족할 때 나왔던 카이랄의약품은 라세미체 형태의 의약품으로 판매되는 경우가 많았으나 앞으로는 광학적으로 순수한 형태의 카이랄의약품이 개발되는 것이 세계적인 트랜드가 될 것으로 예측할 수 있다. 계속해서 카이랄의약품의 시장 동향을 살펴보면 이 분야의 방향성을 예측할 수 있을 것이다.

■ 카이랄의약품 시장 현황

현재 전 세계적으로 시판되고 있는 의약품 중에서 카이랄의약품은 약 60% 정도를 차지하고 있다. 그러나 두 거울상이성질체를 분리하여 광학적으로 순수한 하나의 거울상이성질체 형태로 판매되는 의약품은 그 중에서도 50% 이하이다. 특히 합성의 방법으로 얻어진 카이랄의약품은 10% 이하만 광학적으로 순수한 형태로 판매되고 있으며, 나머지 대부분의 의약품은 두 거울상이성질체가 반반씩 혼합되어 있는 라세미체(Racemate) 형태로 판매되고 있다.

표 3. 전세계 판매 상위 500 품목에 대한 카이랄의약품 현황

상위 품목 수	카이랄의약품의 수	라세미체의약품의 수	카이랄의약품의 판매액
100 품목	52 (52%)	19 (19%)	$ 63.0 billion (51%)
300 품목	173 (58%)	51 (17%)	$ 96.4 billion (54%)
500 품목	287 (58%)	91 (18%)	$ 107.1 billion (55%)

NEWS & INFORMATION FOR CHEMICAL ENGINEERS, Vol. 21, No. 2, 2003

표 3은 최근 세계에서 판매되고 있는 상위 500종의 의약품들에 대한 카이랄 관련 자료를 정리한 것이다. 의약품의 입체적 분자구조에 대한 관심이 급속도로 증대되었기 때문에 표 3에서 보는 바와 같이 카이랄의약품 중에서도 (+)와 (-)를 50:50으로 포함하고 있는 라세미체 형태의 의약품은 약 20% 정도로 아직도 상당한 양으로 판매되고 있음을 알 수 있다. 두 거울상이성질체가 신체 내에서 다른 약리효과를 나타낼 수 있다는 기본적인 개념에서 본다면 기존에 만들어져 판매되고 있는 의약품이라 할지라도 약리효과 또는 독성효과 등에 대한 보다 깊은 연구가 필요하리라 생각된다.

표 4. 2004년도 판매액 상위 10위 의약품의 카이랄 관련 자료

브랜드	판매액(billions)	유효성분	광학이성질체 형태	약효 군
Lipitor	$ 12.0	Atorvastatin	Single	Cholesterol reducer
Zocor	5.9	Simvastatin	Single	Cholesterol reducer
Plavix	5.0	Clopidogrel	Single	Antithrombotic
Nexium	4.8	Esmoprazole	Single	Antiulcerant
Zyprexa	4.8	Olanzapine	Achiral	Antipsychotic
Norvasc	4.8	Amlodipine	Racemate	Antihypertensive
Seretide/Advair	4.7	Sameterol	Racemate	Bronchodilator
Seretide/Advair	4.7	Fluticasone	Single	Anti-inflammatory
Erypo	4.0	Epoetin alpha	Protein	Red blood cell Stimulant
Ogastro	3.8	Lansoprazole	Racemate	Antiulcerant
Effexor	3.7	Vebkafaxine	Racemate	Antidepressant
Total	$ 53.5

Chemical & Engineering News (2005), IMS Health

표 4는 세계 시장에 많이 판매되고 있는 상위 10품목에 대한 최근 자료이다. 보는 바와 같이 2004년도 현재 전 세계에 판매되는 의약품들 중에서 판매액으로 상위 10위 안에 들어가는 의약품들 중에서 Zyprexa를 제외한 9품목이 카이랄의약품이다. 그리고 아직도 라세미체로 판매되고 있는 것은 암로디핀 제제를 포함한 4종류이다. 이것은 의약품을 순수한 하나의 거울상이성질체의 형태로 얻기가 어려울 뿐만 아니라, 얻었더라도 광학순도 측정 등이 어려워 제품에 대한 품질관리 등에 문제가 있기 때문인 것으로 판단된다.

그러나 미국 FDA에서 새로운 카이랄의약품을 판매하기 위해서는 반드시 각각의 거울상이성질체에 대한 생리활성을 확인한 후 인체에 독성이 없는 하나의 거울상이성질체로 구성된 의약품이거나 또는 혼합된 상태로 사용되어도 안전하다는 충분한 근거가 있는 의약품만 판매가 허가되도록 하고 있다.

그리고 우리나라의 식품의약품안전청 역시 최근 원료의약품에 대한 자료검토, 원료 및 제제에 대한 기준 및 시험방법 그리고 의약품의 안전성?유효성에 대한 자료검토 과정에서 카이랄의약품에 대한 검토를 예전보다 훨씬 더 세밀하게 검토하기 때문에 의약품의 입체구조에 대한 시각은 점차 그 중요성 및 필요성이 증대될 것이며, 제약산업 전반에서도 더 이상 카이랄의약품에 대한 관심을 소홀히 할 수 없게 되었다.

최근에 미국 FDA에서는 기존에 라세미체로 판매되는 카이랄의약품이라 할지라도 광학적으로 순수한 형태로 얻어서 임상시험 등의 과정을 거쳐서 라세미체보다 더 좋은 효과를 나타내는 경우에 신약으로 인정하고 있는데 이러한 의약품을 「카이랄 스위치 의약품」이라 하여 전 세계적으로 많은 과학자들로부터 각광받고 있는 고부가가치의 의약품 산업으로 관심을 받고 있으며 많은 연구가 진행되고 있다.

우리나라의 제약산업에서도 광학적으로 순수한 하나의 거울상이성질체로 구성되어 있는 카이랄의약품을 획득하여 허가받으려는 노력이 증대되고 있다. 대표적인 예로 암로디핀을 주성분으로 하는 고혈압 치료제는 많은 제약회사들이 그 시장성을 인지하여 광학적으로 순수한 의약품으로 판매하기 위하여 노력을 경주하고 있는 실정이다.

이러한 분야에 대한 연구는 굳이 고부가가치의 산업적 측면 이전에 국민의 건강과 인류 삶의 질 향상의 측면에서 과학의 발전에 따른 보다 업그레이드된 의약품을 환자들이 맞이할 수 있도록 보다 많은 관심과 투자로 산업화의 과정에 응용됨이 긍정적이라 생각된다.

필자는 대학원 과정에서부터 카이랄의약품 관련 합성 및 분리분석법 개발을 시작으로 최근까지 식품의약품안전청에서 제약회사의 의약품 허가를 위한 제출서류를 검토하면서 미흡하나마 카이랄의약품에 대한 관심을 끌어올리기 위하여 노력하였다. 지면을 빌어 카이랄의약품 관련한 국내의 많은 연구자들과 제약산업체에 보다 활성화된 관심이 있기를 바라는 마음에서 올해 부산에서 개최되는 국제학회를 마지막으로 소개하고자 한다. 부산대학교 화학과 현명호 교수님이 주최하고 미국 FDA 등 국제적 카이랄의약품 관련 전문가들을 초빙하여 토론의 장이 펼쳐지는 ISCD 학회가 있으니 카이랄의약품의 국제적 연구 동향을 파악하고 카이랄의약품의 산업화 트랜드를 볼 수 있는 기회가 되고 우리나라 의약품 분야의 발전에 도움이 되기를 바란다.

-학회명 : Chirality 2006 (The 18th International Symposium on Chirality, ISCD-18)
-일시 : 2006년 6월 25일 ~ 28일
-장소 : 부산 해운대 그랜드호텔
-웹페이지 : www.chirality2006.org

*저자 경력
        1993 - 1999             부산대학교 화학과 대학원
        1998 - 2005             식품의약품안전청 의약품평가부
        2000 - 2002             University of Cincinnati Post Doc.
        2005 - 현재             한국기초과학지원연구원 하이테크소재연구팀