Isotretinoin의 임상적인 사용 경험상 Bone과의 부작용 연관성에 대해서는 명확하게 경험한적은 없다. Isotretinoin과 Bone과의 연관성에 대해서 좀더 많은 Study가 필요하다.
Bone pain is frequent without objective evidence of any abnormalities and without sequale
Several reports of diffuse hyperostosis of the spine, DISH (diffuse idiopathic skeletal hyperostosis) syndrome-like bone changes
Calcification of tendons and ligaments
- Anterior spinal ligament of cervical or thoracic region
- Osteophyte or vertebral spur formation
- Extra-spinal calcification
- Bony bridges
- Ossification of posterior longitudinal ligament
ㅁ May lead to spinal cord, nerve compression
Most hyperostosis are asymptomatic and clinically insignificant
Likely to involve worsening of pre-existing skeletal overgrowth rather than induction of de novo changes
Osteoporosis has been observed with hypervitaminosis A after long-term therapy with etretinate but not with isotretinoin
In children, only a few cases of skeletal abnormalities, including osteoporosis, periosteal thickening, slender long bone, and premature epiphyseal closure
Premature epiphyseal closure
- Young Ichthyosis patients (<10 yrs) with Isotretinoin or etretinate (0.5-2.5 mg/kg/day)
- Bilateral calcification of epiphyseal plate of the humerus, femur, tibia
- Dose dependent manner
Fibrodysplasia ossificans progressiva
- ectopic formation of bone, muscles and other tissues
Osteoporosis
- Long term (>10 yrs) use of etretinate cause osteoporosis
- Isotretinoin Tx. group shows no decline on bone mineral density
ㅁ But, relatively short study time (<6-12 months)
ㅁ No match control group
ㅁ Young age group with treating acne
Slender long bone
- thin long bones and thin diaphysis caused by periosteal bone resorption
Retinoid augments bone formation?
- Cortical hyperostosis, ligamentous calcifications and vertebral spur occurred early in the use
- Premature closure of epiphysis
- DISH (diffuse idiopathic skeletal hyperostosis)
ㅁ calcification along the anterior spinal ligament
ㅁ stiffness and decreased freedom of motion at joints
ㅁ Further progression can lead to bony bridging with a marked decrease in range of motion
Decreased bone formation?
- induce bone resorption and that fractures resembling osteoporotic lesions can be induced by high doses of synthetic retinoids
- Some data shows long term use of isotretinoin cause osteoporotic change (Controversy)
- Long term use of etretinate cause osteoporosis
Retinoic acid receptor α, γ is predominantly expressed in skin, cartilage and developing bone
stimulate maturation of chondrocytes into a hypertrophic phenotype preceding enchondral bone formation
putative inhibitory effect on remodeling of preformed bone which would lead to decreased bone density
5-6개월 정도의 기간만 치료 받은 경우에도 hyperostosis 가 생기는가?
1-2 mg/kg/day 로 5-6개월간 치료 받은 96명의 환자 중 10% 정도에서 minimal DISH 소견이 관찰됨. 임상적으로 의미는 없음.
Low dose Tx. 로 hyperostosis 가 발생하는가?
10mg/day 로 3년간 isotretinoin 을 복용한 경우 placebo group 에 비해서 hyperostosis 발생 빈도가 유의하게 높았다. 고용량을 복용한 경우 이런 변화가 가속화 되는 경향을 보였다.
Hyperostosis 를 monitor 할 수 있는 방법은?
현재로는 주기적으로 x-ray 검사, 추적관찰 하는 것이 가장 신뢰도가 높은 방법이다.
Bone 의 변화가 관찰된 경우 투약을 중지해야 하는가?
Low dose (20-30mg/day)로 투약을 지속하는 것이, 피부 병변에의한 quality of life 를 고려해 보았을 때 유리하다.
한번 생긴 Hyperostosis 는 계속 진행되는가?
Hyperostosis 는 senile change 로 old age group 에서 흔히(>50yrs, 100%) 관찰되는 소견이다. Isotretinoin, Acitretin 을 복용한 경우 이런 변화가 조기에 발생하거나 가속화 될 수 있다.
Hyperostosis 로 인해 나타날 수 있는 심각한 증상과 그 치료는?
spinal canal 의 narrowing 과 그로 인한 nerve compression 으로 plegia 증상이 생길 수 있다. Etidonate disodium, bisphosphonate 을 쓸 수 있으나 효과는 미미하다. 수술적인 치료로 완치가 가능하다.
